sábado, 3 de agosto de 2024

Hiperemesis gravídica: sus mecanismos y posibles tratamientos

 Autor/a: Fejzo, M., Rocha, N., Cimino, I. et al. GDF15 linked to maternal risk of nausea and vomiting during pregnancy

Un estudio dirigido por Cambridge ha demostrado por qué muchas mujeres experimentan náuseas y vómitos durante el embarazo y por qué algunas mujeres, incluida la duquesa de Cambridge, se enferman tanto que necesitan ser ingresadas en el hospital.

GDF15 vinculado al riesgo materno de náuseas y vómitos durante el embarazo

Resumen

GDF15, una hormona que actúa sobre el tronco del encéfalo, ha sido implicada en las náuseas y los vómitos del embarazo (NVP), incluida su forma más grave, la hiperemesis gravídica (HG), pero falta una comprensión mecanicista completa. Aquí informamos que la producción fetal de GDF15 y la sensibilidad materna a él contribuyen sustancialmente al riesgo de HG. Confirmamos que los niveles más altos de GDF15 en la sangre materna se asocian con vómitos durante el embarazo y HG. Utilizando espectrometría de masas para detectar una variante de GDF15 marcada naturalmente, demostramos que la gran mayoría de GDF15 en el plasma materno se deriva de la unidad fetoplacentaria. Al estudiar a los portadores de variantes genéticas raras y comunes, encontramos que los niveles bajos de GDF15 en el estado no embarazada aumentan el riesgo de desarrollar HG. Por el contrario, las mujeres con beta-talasemia, una afección en la que los niveles de GDF15 son crónicamente altos, reportan niveles muy bajos de NVP.

En ratones, la respuesta aguda de ingesta de alimentos a un bolo de GDF15 está influenciada bidireccionalmente por niveles previos de GDF15 circulante de una manera que sugiere que este sistema es susceptible a la desensibilización. Nuestros hallazgos respaldan un supuesto papel causal del GDF15 de origen fetal en las náuseas y los vómitos del embarazo humano, siendo la sensibilidad materna, al menos en parte determinada por la exposición a la hormona antes del embarazo, una influencia importante en su gravedad. También sugieren enfoques basados ​​en mecanismos para el tratamiento y la prevención de la HG.


Comentarios

La culpable es una hormona producida por el feto: una proteína conocida como GDF15. Pero qué tan enferma se siente la madre depende de una combinación de la cantidad de hormona producida por el feto y cuánta exposición tuvo la madre a esta hormona antes de quedar embarazada.

El descubrimiento, publicado en Nature, apunta a una forma potencial de prevenir las enfermedades del embarazo exponiendo a las madres al GDF15 antes del embarazo para desarrollar su resiliencia.

Hasta siete de cada diez embarazos se ven afectados por náuseas y vómitos. En algunas mujeres (se cree que entre uno y tres de cada 100 embarazos) puede ser grave, amenazando incluso la vida del feto y de la madre y requiriendo reposición de líquidos por vía intravenosa para prevenir niveles peligrosos de deshidratación. La llamada hiperemesis gravídica es la causa más común de ingreso hospitalario de mujeres durante los primeros tres meses de embarazo.

Aunque existen algunas terapias para tratar las enfermedades del embarazo y son al menos parcialmente efectivas, la ignorancia generalizada sobre el trastorno, agravada por el miedo a usar medicamentos durante el embarazo, significa que muchas mujeres con esta afección no reciben un tratamiento adecuado.

Hasta hace poco, se desconocía por completo la causa de las enfermedades del embarazo. Recientemente, algunas pruebas, procedentes de estudios bioquímicos y genéticos, han sugerido que podría estar relacionado con la producción por parte de la placenta de la hormona GDF15, que actúa en el cerebro de la madre haciéndole sentir náuseas y vómitos.

Ahora, un estudio internacional, en el que participan científicos de la Universidad de Cambridge e investigadores de Escocia, Estados Unidos y Sri Lanka, ha logrado un avance importante en la comprensión del papel del GDF15 en las enfermedades del embarazo, incluida la hiperémesis gravídica.

El equipo estudió datos de mujeres reclutadas para varios estudios, incluido el Rosie Nursing Hospital, parte de Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust y el Peterborough City Hospital, North West Anglia NHS Foundation Trust. Utilizaron una combinación de enfoques que incluían la genética humana, nuevas formas de medir las hormonas en la sangre de las mujeres embarazadas y estudios en células y ratones.

Los investigadores demostraron que el grado de náuseas y vómitos que experimenta una mujer durante el embarazo está directamente relacionado tanto con la cantidad de GDF15 producida por la parte fetal de la placenta y enviada al torrente sanguíneo, como con la sensibilidad que tiene al efecto pro-emético de esta hormona.

El GDF15 se produce en niveles bajos en todos los tejidos fuera del embarazo. La sensibilidad de la madre a la hormona durante el embarazo depende de la cantidad a la que estuvo expuesta antes del embarazo: las mujeres con niveles normalmente bajos de GDF15 en la sangre tienen un mayor riesgo de desarrollar náuseas y vómitos intensos durante el embarazo.

El equipo descubrió que una variante genética rara que pone a las mujeres en un riesgo mucho mayor de hiperemesis gravídica se asociaba con niveles más bajos de la hormona en la sangre y los tejidos fuera del embarazo. De manera similar, las mujeres con el trastorno sanguíneo hereditario beta talasemia, que les hace tener niveles naturalmente muy altos de GDF15 antes del embarazo, experimentan pocas o ninguna náuseas o vómitos.

El profesor Sir Stephen O'Rahilly, codirector del Instituto de Ciencias Metabólicas del Wellcome-Medical Research Council de la Universidad de Cambridge, que dirigió la colaboración, dijo: "La mayoría de las mujeres que quedan embarazadas experimentarán náuseas y malestares en algún momento y, si bien esto no es agradable, para algunas mujeres puede ser mucho peor: se enferman tanto que requieren tratamiento e incluso hospitalización.

"Ahora sabemos por qué: el bebé que crece en el útero produce una hormona a niveles a los que la madre no está acostumbrada. Cuanto más sensible sea a esta hormona, más enferma se pondrá. Saber esto nos da una pista de cómo podemos podría evitar que esto suceda. También nos da más confianza en que evitar que GDF15 acceda a su receptor altamente específico en el cerebro de la madre formará en última instancia la base para una forma eficaz y segura de tratar este trastorno".

Los ratones expuestos a niveles altos y agudos de GDF15 mostraron signos de pérdida de apetito, lo que sugiere que estaban experimentando náuseas, pero los ratones tratados con una forma de acción prolongada de GDF15 no mostraron un comportamiento similar cuando se expusieron a niveles agudos de la hormona. Los investigadores creen que desarrollar la tolerancia de la mujer a la hormona antes del embarazo podría ser la clave para prevenir enfermedades.

La coautora, la Dra. Marlena Fejzo, del Departamento de Ciencias de la Población y la Salud Pública de la Universidad del Sur de California, cuyo equipo había identificado previamente la asociación genética entre GDF15 y la hiperemesis gravídica, tiene experiencia de primera mano con esta afección. "Cuando estaba embarazada, me enfermé tanto que apenas podía moverme sin sentirme enferma. Cuando traté de averiguar por qué, me di cuenta de lo poco que se sabía sobre mi condición, a pesar de que las náuseas del embarazo son muy comunes. Con suerte, ahora que entendemos la causa de la hiperemesis gravídica, estamos un paso más cerca de desarrollar tratamientos efectivos para evitar que otras madres pasen por lo que yo y muchas otras mujeres hemos experimentado".


El trabajo implicó la colaboración entre científicos de la Universidad de Cambridge, la Universidad del Sur de California, la Universidad de Edimburgo, la Universidad de Glasgow y la Universidad de Kelaniya, Colombo, Sri Lanka. Los principales financiadores del estudio en el Reino Unido fueron el Consejo de Investigación Médica y Wellcome, con el apoyo del Centro de Investigación Biomédica de Cambridge del Instituto Nacional de Investigación en Salud y Atención.

Preeclampsia grave antes de la semana 34 de gestación

 Autor/a: Dra. Baha M. Sibai American Journal of Obstetrics & Gynecology Vol 205, Issue 3 , Pages 191-198, Sept 2011

Introducción

La preeclampsia es un trastorno multisistémico que puede manifestarse clínicamente con hipertensión y proteinuria, con o sin síntomas acompañantes; pruebas de laboratorio maternas anormales; restricción del crecimiento intrauterino o reducción del volumen del líquido amniótico. En los países occidentales, la incidencia de preeclampsia grave oscila entre el 0,6 y el 1,2% de los embarazos.

La preeclampsia antes de la semana 37 y la preeclampsia grave antes de la semana 34 complican al 0,6-1,5% y al 0,3% de los embarazos, respectivamente. La probabilidad de preeclampsia grave y preeclampsia pretérmino es sustancialmente mayor en las mujeres con antecedentes de preeclampsia, y en aquellas con diabetes mellitus, hipertensión crónica o gestación multifetal.

Los informes publicados usan diferentes criterios para el diagnóstico de preeclampsia, preeclamsia grave, preeclampsia superpuesta y síndrome HELLP (hemólisis, elevación de las enzimas hepáticas, disminución de las plaquetas).

Para las mujeres con hipertensión preexistente o proteinuria, el diagnóstico de preeclampsia grave puede ser más difícil, pero la presencia de hipertensión grave de reciente comienzo o de proteinuria, o el desarrollo de otros signos clínicos o de laboratorio de en este contexto hacen sospechar la preeclampsia grave. La aparición de preeclampsia grave en el período pretérmino puede dar lugar a complicaciones para la madre y el niño, a corto y largo plazo.

Las complicaciones maternas de la preeclampsia grave (infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, síndrome de dificultad respiratoria aguda, coagulopatía, insuficiencia renal grave, lesión de la retina) son más frecuentes en presencia de trastornos médicos preexistentes y de ka disfunción aguda de los órganos maternos relacionados con la preeclampsia.

La morbilidad materna rara vez persiste después de la preeclampsia grave, aunque más adelante en la vida la enfermedad cardiovascular es más común, independientemente de la presentación clínica. Las  complicaciones fetales y del recién nacido son el resultado de la exposición a la insuficiencia uteroplacentaria y/o el parto prematuro.

Históricamente, en las mujeres con preeclampsia grave se ha indicado el parto una vez hecho el diagnóstico, con el fin de limitar las complicaciones maternas por el empeoramiento de enfermedad. El curso clínico de la preeclampsia grave que no está seguido del parto a menudo se caracteriza por el deterioro progresivo. Sin embargo, algunos han cuestionado el criterio de que a todas las pacientes con preeclampsia grave se les debe inducir el parto.

Los primeros intentos de tratamiento expectante tuvieron por objeto prolongar brevemente el embarazo para permitir la administración de corticosteroides prenatales, pero se mantuvo el potencial de prolongar durante más tiempo el manejo expectante, debido a que algunos pacientes se mantuvieran estables o mejoraron durante la observación inicial.

Estudios posteriores demostraron que la latencia mediana de la conducta expectante fue de 7 a14 días. En este documento, el manejo expectante es definido como cualquier intento de postergar el parto para administrar corticoides prenatales.


¿Cuáles son los beneficios y los riesgos del manejo expectante de la preeclampsia grave antes de la semana 34 de gestación?

Ensayos aleatorizados

Solo se han publicado 2 ensayos aleatorizados de parto versus manejo expectante de la preeclampsia grave pretérmino. Odendaal et al estudiaron a 38 mujeres con preeclampsia grave durante las semanas 28 a 34 de gestación cuyo peso fetal fue estimado entre 650-1.500 g. Dieciocho embarazadas recibieron corticosteroides prenatales para la maduración fetal y luego fueron tratadas en forma expectante mientras que el parto solo se hizo por indicaciones específicas maternas o fetales.

Otras 20 pacientes fueron tratadas con corticosteroides prenatales y el parto planificado para 48 horas después. La latencia para el parto (7,1 vs. 1,3 días) y la edad gestacional en el momento del parto (223 vs. 221 días) fueron mayores en el grupo con manejo expectante mientras que hubo menos complicaciones neonatales (33% vs. 75%) en comparación con parto planificado.

Sibai y al estudiaron 95 mujeres con preeclampsia grave y sin complicaciones médicas (enfermedad renal, diabetes insulinodependiente, enfermedades del tejido conectivo) u obstétricas (sangrado vaginal, ruptura prematura de membranas, gestación multifetal, parto prematuro) concurrentes con 28-32 semanas de gestación.

Aquellas asignadas al azar al manejo expectante tuvieron el parto a una edad gestacional más avanzada (32,9 vs. 30,8 semanas) dieron a luz recién nacidos de peso elevado al nacer (1.622 vs. 1.233 g), los que con menor frecuencia requirieron internaciones en la sala de terapia intensiva neonatal (76% vs. 100%). Los recién nacidos del grupo con manejo expectante tuvieron con menor frecuencia el síndrome de distrés respiratorio frecuente (22,4% vs. 50%) y enterocolitis necrotizante (0% vs. 10,9%), pero fueron con más frecuencia más pequeños al nacer que la edad gestacional (30,1 vs. 10,9). En ningún trabajo hubo casos de eclampsia materna o edema pulmonar.

El desprendimiento de placenta tuvo una frecuencia similar en los grupos aleatorizados de ambos estudios, pero fue más común en los dos grupos con manejo expectante y no expectante del estudio de Odendaal et al (22% vs. 15%) que en el de Sibai et al. (4,1% vs. 4,3%). El síndrome HELLP complicó solo a 2 casos de manejo expectante y a 1 caso de manejo agresivo en el último estudio (4,1% vs. 2,1%).

Otros 2 ensayos aleatorizados evaluaron las intervenciones terapéuticas durante el manejo expectante. Fenakel et al describieron 49 mujeres con preeclampsia grave que cursaban entre las 26 y 36 semanas de embarazo, que fueron asignadas al azar para recibir nifedipina oral o sublingual o, hidralazina intravenosa y oral para el tratamiento de la hipertensión grave durante el manejo expectante.

Más mujeres asignadas al tratamiento con nifedipina tuvieron el parto en la semana 36 o superior, las que a su vez tuvieron con menor frecuencia diagnóstico de distrés fetal agudo, y sus hijos permanecieron menos tiempo en la unidad de terapia intensiva neonatal en comparación con los asignados al tratamiento con hidralazina. Sin embargo, la edad gestacional media en el parto (34,6 vs. 33,6 semanas) y la duración del embarazo (15,5 vs. 9,5 días) no mejoraron, y no hubo diferencias en las complicaciones mayores o menores de los recién nacidos de los grupos.

En un estudio multicéntrico que comparó el tratamiento antihipertensivo solo vs. tratamiento antihipertensivo más expansión de volumen plasmático, Ganzevoort et al hallaron que la expansión de volumen no aportó beneficios adicionales a las mujeres con preeclampsia grave en las 24-33 semanas tratadas en forma expectante.

Estudios de observación

En cuanto a los estudios de observación del manejo expectante de la preeclampsia grave han variado sus criterios de inclusión y las indicaciones del parto. Algunos incluyeron solo a mujeres que permanecieron estables después de 24-48 horas de observación mientras que otros incluyeron mujeres bajo manejo expectante desde el momento del diagnóstico. Una revisión sistemática reciente resumió las complicaciones relacionadas con la preeclampsia grave alejada del término.

Las complicaciones del tratamiento expectante incluyeron: la internación en la unidad de terapia intensiva (mediana, 27,6%, rango intercuartil [RIC] 1,5 a 52,6), hipotensión (mediana, 17,0%, RIC 12,0-21,0), síndrome HELLP (mediana, 11,0%; RIC 5,3-17,6), hipertensión grave recurrente (mediana, 8,8%, RIC 3,3-27,5), desprendimiento prematuro de placenta (mediana, 5,1%, RIC 2,2-8,5), edema pulmonar (mediana, 2,9%, IQR 1,5 a 52,6), eclampsia (mediana, 1,1%, RIC 0-2,0), hematoma subcapsular del hígado (mediana, 0,5%, RIC 0,2-0,7), accidente cerebrovascular (mediana, 0,4%, RIC 0-3,1), muerte fetal (% de la media, 2,5, RIC 0 -11,3), y muerte neonatal (mediana, 7,3%, RIC 5,0 -10,7).

En el grupo tratado con manejo expectante fueron comunes los recién nacidos pequeños para la edad gestacional (mediana, 36,8%; RIC 20,5-53,8). La frecuencia de indicación de parto por causas fetales (46%) o maternas (40%) fue similar. En resumen, el manejo expectante de la preeclampsia grave antes de la semana 34 de gestación permitió aumentar la edad gestacional al momento del parto y el peso al nacer; la disminución de las complicaciones neonatales es apropiada en casos seleccionados pero se recomienda una vigilancia cuidadosa de la madre y el feto.


¿Cuál es la evaluación inicial y el manejo de la preeclampsia grave en los embarazos que de menos 34 semanas?

Las mujeres con sospecha de preeclampsia grave deben ser hospitalizadas para confirmar el diagnóstico, evaluar a la madre y la condición del feto, y monitorear la progresión rápida de la enfermedad. Durante esta evaluación inicial, algunos recomiendan administrar sulfato de magnesio por vía intravenosa como profilaxis de las convulsiones. Si existe la intención de tratar para beneficio del feto se recomienda el monitoreo continuo de la frecuencia cardíaca fetal y de la contracción uterina.

La evaluación materna debe incluir los signos vitales y del examen físico y específicamente los signos relacionados con la preeclampsia y sus complicaciones.

Las pruebas de laboratorio deben incluir al menos una muestra de sangre para recuento de células con recuento de plaquetas y determinación de la creatininemia y enzimas hepáticas (aspartato aminotransferasa, alanina aminotransferasa). Se medirán las proteínas urinarias o la relación proteínas totales/creatininemia, para confirmar la presencia de proteinuria significativa, lo que a menudo se hace con una muestra de orina al azar.

Sin embargo, debido a que las pruebas no excluyen de manera confiable la proteinuria significativa ni cuantifican la cantidad exacta de proteinuria, es preferible utilizar la orina recolectada durante 24 horas. Si el recuento de plaquetas es <100.000/mm3, las enzimas hepáticas están elevadas o si hay hallazgos sugestivos de desprendimiento prematuro de la placenta se deben hacer estudios de coagulación, los que incluyan la determinación del fibrinógeno sérico, el tiempo de protrombina y el tiempo parcial de trombina como así la evaluación de la hemólisis (frotis de sangre periférica, bilirrubina sérica y/o lactato deshidrogenasa). La ecografía permitirá evaluar la presentación fetal, los signos de restricción del crecimiento y/o el oligohidramnios.

En las mujeres con síntomas persistentes de preeclampsia grave, hipertensión grave incontrolable, eclampsia, edema de pulmón, desprendimiento prematuro de la placenta, coagulación intravascular diseminada significativa y disfunción renal de reciente comienzo (creatinina sérica ≥1,5 mg/dL), síndrome HELLP y resultados anormales del monitoreo fetal se debe inducir el parto (vaginal o por cesárea), una vez que se ha logrado la estabilización de la madre.

El resto pueden ser candidatas a la prolongación del embarazo a corto plazo, para lograr los beneficios de la atención prenatal mediante el tratamiento con corticosteroides, o extender más la prolongación del embarazo para permitir el crecimiento fetal y la maduración. Si bien los datos específicos de la preeclampsia grave con manejo expectante son limitados, los ensayos controlados de embarazos complicados por síndromes hipertensivos han comprobado que el tratamiento prenatal con corticosteroides consigue una frecuencia menor del síndrome de distrés respiratorio (riesgo relativo [RR], 0,50), de muerte neonatal (RR 0,50) y de hemorragia intraventricular (RR 0,38).

En un solo estudio controlado con placebo de betametasona semanal en mujeres con preeclampsia grave y edad gestacional entre las semanas 26 y 34, el tratamiento (exposición media 1,7 dosis) redujo la frecuencia del síndrome de distrés respiratorio (RR 0,53) y hemorragia intraventricular (RR 0,35), entre otras complicaciones. En este estudio hubo 2 muertes maternas entre 218 embarazos.

Si los corticosteroides no habían sido administrados previamente y si se prevé que habrá tiempo para que el feto se beneficie con este tratamiento, se puede considerar su administración, independientemente del plan de manejo expectante.

En las personas que desarrollan contraindicaciones para el manejo expectante de reciente comienzo, antes o después de la finalización de los corticosteroides prenatales se está indicado el parto. Si las condiciones maternas y fetales a edades gestacionales inferiores a las 34 semanas permanecen estables durante el monitoreo al inicio de la internación, es apropiado continuar con el manejo expectante.

Tanto el monitoreo fetal continuo como la profilaxis de las convulsiones con sulfato de magnesio (si se ha iniciado), pueden ser interrumpidos. Las mujeres con sospecha de restricción del crecimiento fetal y/o oligohidramnios no suelen ser consideradas candidatas para la conducta expectante luego de finalizado dicho tratamiento, debido al aumento del riesgo de resultados perinatales adversos incluyendo la muerte. En estos casos, el manejo debe ser personalizado y basado en la gravedad de la restricción del crecimiento fetal, la coexistencia de oligohidramnios y los resultados del monitoreo fetal.

Para el resto de las mujeres, los riesgos maternos potenciales y los beneficios perinatales de continuar con el manejo expectante después del tratamiento prenatal con corticosteroides se determinarán después de considerar los factores clínicos como la edad gestacional, el estado materno y la posibilidad de una prolongación significativa del embarazo.

Debido al potencial de deterioro rápido de la condición materna y/o fetal durante el manejo expectante de la preeclampasia grave, estas embarazadas pueden ser bien controladas en un hospital que cuente con servicios que sean capaces de manejar las complicaciones obstétricas y de los recién nacidos pretérmino. La evaluación materna debe incluir el monitoreo de la presión arterial, la diuresis y los signos o síntomas de las complicaciones (cefalea persistente, alteraciones visuales, epìgastralgia, dolor abdominal o sangrado vaginal).

La frecuencia y naturaleza del monitoreo fetal se basarán en la edad gestacional y el estado fetal. Durante el manejo expectante inicial, se debe hacer un hemograma con recuento de plaquetas y el análisis de la función hepática y renal al menos 1 vez por día, para ayudar a identificar a las mujeres en las que la enfermedad progresa y obliga a inducir el parto. No siempre es necesario evaluar los parámetros de la coagulación materna.

La frecuencia de los análisis bioquímicos siguientes queda determinada por la gravedad de la enfermedad y su progresión. La uricemia y los cambios en la proteinuria no son predictores de efectos adversos maternos o de los resultados perinatales y por lo tanto la medición seriada ofrece escaso beneficio clínico. Dependiendo de la duración del manejo expectante, también se debe evaluar el crecimiento fetal mediante la ecografía y la estimación del volumen del líquido amniótico. Si en la semana 34 no hay contraindicaciones para el manejo expectante se debe indicar el parto debido a los riesgos para la madre y el feto durante el manejo expectante continuado.  

 ¿La proteinuria grave altera la aplicación del manejo de la preeclampsia grave?

La proteinuria grave en mujeres con preeclampsia grave tratadas con manejo expectante no se asocia con malos resultados. Un estudio de 42 mujeres con proteinuria grave (≥5 g/24 h) tratadas con manejo expectante, y una extensión importante de la prolongación del embarazo no comprobó un aumento de las complicaciones maternas, y a los 3 meses del parto las mujeres ya se habían recuperado de su disfunción renal.

Un segundo estudio clasificó a las mujeres con preeclampsia grave de acuerdo al grado de proteinuria: leve (<5 g/24 h), grave (5-9,9 g/24 h) o masiva (>10 g/24h) y no halló diferencias en las tasas de eclampsia, desprendimiento de placenta, edema de pulmón, síndrome HELLP, morbilidad o muerte neonatal entre esos grupos.

Aunque la cantidad de proteinuria aumenta con el tiempo en las mujeres tratadas con manejo expectante, esta alteración no es predictiva de prolongación del embarazo o de los resultados perinatales. Sobre la base de estos datos, la proteinuria grave sola y la magnitud del cambio de la proteinuria no son criterios que permitan evitar o terminar el manejo expectante.


¿El manejo expectante está indicado en presencia del síndrome HELLP?

Las mujeres con síndrome HELLP han sido excluidas de la mayoría de los estudios del manejo expectante de la preeclampsia grave pretérmino, ya que este síndrome suele ser considerado una indicación de parto.  Por otra parte, los criterios diagnósticos del síndrome HELLP utilizados han sido diferentes en cada publicación.

En una revisión sistemática de 12 estudios, Magee et al evaluaron la frecuencia de las complicaciones que pueden ocurrir cuando se aplica el manejo expectante en presencia del síndrome HELLP por debajo de las 34 semanas de gestación. La latencia media (RIC) para los partos fue de 5,8 días y el parto por indicación fetal fue común (mediana, 70,8%; RIC 53,9–89,0).

Las complicaciones (mediana [rango intercuartil]) fueron la hipertensión grave recurrente (mediana, 46,2%; RIC 33,6 –58,8), el desprendimiento de la placenta (mediana, 5,1%; RIC 3,3–6,4), la eclampsia (mediana, 0,8%; RIC 0– 4,9), el hematoma hepático subcapsular (mediana, 3,1%; RIC 1,6 –4,7), el accidente cerebrovascular (6,3%), la muerte del feto (mediana, 10,5%; RIC 3,4–19,1) y, la muerte neonatal (mediana, 5,5%; RIC 4,3–8,9).

El parto de un feto pequeño para su edad gestacional fue común (56,3%). Durante el manejo expectante del síndrome HELLP también hubo muertes maternas. ´

Un metaanálisis reciente de 11 trabajos evaluó el impacto del tratamiento prenatal materno con corticoides sobre el resultado perinatal. Esta revisión sistemática comprobó una mejoría en el recuento plaquetario de las madres que recibieron corticosteroides pero no de la mortalidad materna ni de las morbilidades o muertes infantiles perinatales.

Dada la evidencia actual de la brevedad de la latencia y los riesgos maternos sin beneficios fetales, las mujeres con síndrome HELLP no deben ser tratadas con manejo expectante, siendo apropiada la indicación de parto vaginal o por cesárea. Se pueden administrar corticosteroides prenatales siempre que se considere que la prolongación del embarazo traerá beneficios para el feto, pero hay que tener en cuenta el riesgo de complicaciones quirúrgicas en presencia de trombocitopenia.

Si el parto se retrasa para administrar corticosteroides (por ej., pacientes con signos incompletos de síndrome HELLP) es necesaria la profilaxis de las convulsiones con sulfato de magnesio junto con el monitoreo fetal, debido a la posibilidad de eclampsia y muerte fetal. El parto está indicado cuando la condición del feto o de la madre empeora o en el momento de completar este tratamiento.


¿El manejo expectante está indicado cuando se sospecha la restricción del crecimiento fetal?

No se han hecho estudios prospectivos para evaluar los beneficios y los riesgos del manejo expectante cuando se sospecha la restricción del crecimiento fetal en el contexto de la preeclampsia grave pretérmino, pero 2 estudios retrospectivos de observación han descrito los resultados en tales embarazos.

En un estudio de expansión de volumen durante el manejo expectante de la preeclampsia grave, las mujeres en las que se sospechó restricción del crecimiento fetal (definida por el peso estimado por la ecografía < percentilo 10 o la circunferencia abdominal < percentilo 5) tuvieron una prolongación media del embarazo de 7 días, y la frecuencia de los resultados adversos (muerte perinatal, enfermedad pulmonar crónica, hemorragia intraventricular grado ≥3 o, leucomalacia periventricular ≥2) para este grupo fue similar en toda la cohorte.

El otro estudio comparó a 14 mujeres con preeclampsia grave y peso fetal estimado < percentilo 10 con 33 mujeres sin restricción del crecimiento fetal. Con el manejo expectante solo se observó una breve prolongación del embarazo (3,1 días) y las incidencias de desprendimiento de placenta y morbilidad neonatal fueron similares entre los grupos con y sin restricción del crecimiento fetal.

En estos casos, los investigadores indicaron el parto luego de la administración prenatal de corticosteroides. Mientras que los estudios publicados no han mostrado beneficios del manejo expectante para el tratamiento de la preeclampsia grave con restricción concurrente del crecimiento fetal, el número de sujetos estudiados es pequeño y el espectro de gravedad de restricción del crecimiento fetal hallado es amplio. La decisión de aplicar el manejo expectante en estas pacientes debe ser personalizada.


¿La preeclampsia grave que ocurre antes del límite de la viabilidad debe ser tratada de forma expectante?

La preeclampsia grave que ocurre cerca del límite de la viabilidad fetal se asocia con una elevada posibilidad de morbilidad y mortalidad perinatal, independientemente del manejo expectante. Sin embargo, los datos sobre los resultados del manejo expectante según la semana de gestación en el momento del diagnóstico son limitados.

Las tasas de supervivencia en mujeres con preeclampsia grave y manejo expectante iniciado antes de la semana 23, en la semana 23 y en la semana 24 fueron 0/34 (0%), 4/22 (18,2%) y 15/26 (57,7%), respectivamente.

Otros informes también han mostrado una rara supervivencia con el manejo expectante de la preeclampsia grave en las semanas 23 y 24. Se brindó consejo explícito en cuanto a la posibilidad de malos resultados perinatales con el manejo expectante. Cuando la preeclampsia se presenta antes del límite de viabilidad se debe considerar el parto.


¿Cuál es el papel del tratamiento antihipertensivo durante el manejo expectante?

En las mujeres con preeclampsia grave es necesario controlar la presión arterial materna para disminuir los riesgos de la hipertensión arterial grave (por ej., accidente cerebrovascular materno, isquemia miocárdica), pero el descenso pronunciado también puede alterar la perfusión uteroplacentaria. Si la presión arterial sistólica permanece constantemente por encima de los 160 mm Hg o la presión arterial diastólica no desciende por debajo de los 110 mm Hg, es necesario el tratamiento antihipertensivo. Una vez tratada, el límite para la presión arterial sistólica es 140-155 mm Hg y para la presión diastólica, 90-105 mm Hg.

Aunque para el control inicial agudo puede ser necesario el tratamiento antihipertensivo parenteral, durante el manejo expectante se pasará a la administración oral de los medicamentos antihipertensivos. Comúnmente se usa el labetalol por vía oral y los bloqueantes de los canales de calcio.

Un método consiste en comenzar con 200 mg de labetalol cada 12 horas, por vía oral, y aumentar la dosis hasta 800 mg cada 8-12 horas, según necesidad. (dosis máxima total: 2.400 mg/día). Si la dosis máxima es insuficiente para alcanzar los resultados deseados, se puede utilizar la nifedipina oral de acción corta, con una dosis inicial de 10 mg cada 6 horas por vía oral y aumentar según sea necesario hasta 20 mg cada 4 horas (40-120 mg/día).

Un régimen alternativo es la nifedipina de acción prolongada (hasta 30-60 mg/día). Una vez controlada la hipertensión inicial, los registros deben hacerse por lo menos cada 6-8 horas. Si a pesar del tratamiento antihipertensivo oral o intravenoso adecuado la hipertensión severa es recurrente, está indicado el parto, luego de la estabilización de la madre.


¿Cuáles son las estrategias disponibles para la evaluación fetal durante el manejo expectante?

No hay ensayos aleatorizados que hayan identificado un método óptimo para la evaluación fetal durante el manejo expectante de la preeclampsia grave. Sin embargo, existe acuerdo en que si el feto es viable se deben hacer pruebas fetales. Se recomienda la prueba sin estrés (PSE) pero no hay acuerdo sobre la frecuencia óptima de las pruebas y el valor adicional de las pruebas del perfil biofísico.

Un enfoque para la vigilancia fetal implica por lo menos una PSE al día; si se halla una PSE no reactiva está indicada la prueba del perfil biofísico. También se debe realizar la evaluación del crecimiento fetal y la estimación del volumen del líquido amniótico. Si se sospecha una restricción del crecimiento fetal y se está realizando el manejo expectante, entonces hay que hacer estudios Doppler del flujo sanguíneo y un manejo individualizado de la paciente.


¿Cuáles son las indicaciones para el parto después del manejo expectante?

En los estudios publicados del manejo expectante de la preeclampsia grave  pretérmino, habitualmente el parto se induce aproximadamente cuando se ha completado la semana 34 de gestación. Sin embargo, la indicación más común del parto es el deterioro de la madre y/o las condiciones del feto antes de esta edad gestacional.

El parto también está indicado en las mujeres que rechazan la internación o no cumplen con las normas vigentes para la observación de las pacientes hospitalizadas; presentan dolor en el hipocondrio derecho o epigastrio; náuseas o vómitos, y para las embarazadas que presentan un trabajo de parto prematuro o la ruptura de membranas prematura. Cuando el parto está indicado, en general se elige el parto vaginal, pero esto se hace más difícil cuando las edades gestacionales son menores. Con la inducción del parto, la probabilidad de parto por cesárea aumenta con la disminución de la edad gestacional (93-97% <28 semanas; 53-65% a las 28-32 semanas y, 31-38% entre las 32 y 34 semanas de gestación).  


Recomendaciones

Niveles de evidencia I y II
Recomendación nivel A

1. Manejo expectante para la preeclampsia grave alejada del termino en casos seleccionados; se asocia con prolongación del embarazo y mejores resultados en el recién nacido.

Niveles de evidencia II y III
Recomendación nivel B

2. Indicación de parto luego de la estabilización materna en mujeres con síntomas persistentes de preeclampsia grave, hipertensión grave mal controlada, eclampsia, edema de pulmón, desprendimiento de placenta, coagulación intravascular diseminada, disfunción renal importante y de reciente comienzo y, en embarazos con resultados anormales de la vigilancia fetal.

Nivel de evidencia I
Recomendación nivel A

3. Se puede considerar la administración prenatal de corticosteroides si no fueron administrados previamente y si se prevé que habrá tiempo para que el feto se beneficie de esta intervención, independientemente del plan de manejo expectante.

Nivel de evidencia III
Recomendación nivel C

4. Debido a los riesgos para la madre y el feto durante el manejo expectante continuado, en la preeclampsia grave en la semana 34 de gestación se debe indicar el parto

Nivel de evidencia II
Recomendación nivel A

5. La proteinuria grave sola y el grado de de cambio en el nivel de proteinuria no son criterios para evitar  o terminar el manejo expectante.

Niveles de evidencia I y II
Recomendación nivel A

6. Las embarazadas con síndrome HELLP habitualmente no se manejan de manera expectante sino que se indica el parto vaginal o por cesárea, según corresponda.

Nivel de evidencia II y III
Recomendación nivel B

7. El manejo expectante en embarazadas con preeclampsia grave y sospecha de restricción del crecimiento fetal debe decidirse en forma individualizada.

Nivel de evidencia I y II
Recomendación nivel B

8. En la preeclampsia grave antes del límite de viabilidad fetal se debe proporcionar orientación explícita sobre el riesgo materno potencial y considerar el parto.

♦ Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti. Especialista en Medicina Interna.

miércoles, 7 de febrero de 2024

Amenorrea hipotalámica funcional

 Causa frecuente de amenorrea secundaria en mujeres fértiles no embarazadas.Autor/a: Mariam Saadedine, Ekta Kapoor, Chrisandra Shufelt Mayo Clin Proc. n September 2023;98(9):1376-1385.

La amenorrea hipotalámica funcional (AHF) es responsable de aproximadamente un tercio de los casos de amenorrea secundaria en mujeres en edad reproductiva.

Aunque el sello clínico característicos de la AHF es la amenorrea y la infertilidad, el trastorno es una neuroendocrinopatía compleja caracterizada por hipoestrogenemia y otros factores que impactan en la función de múltiples sistemas incluyendo trastornos óseos, psicológicos, cognitivos y cardiovasculares.

Para realizar un diagnóstico oportuno y un manejo adecuado del trastorno en las mujeres afectadas, los médicos deben estar preparados para reconocer esta condición y comprender su fisiopatología.

Tipos de amenorrea hipotalámica funcional y fisiopatología

La AHF es el cese del ciclo menstrual en ausencia de una patología anatómica, que proviene de la estimulación o supresión inadecuada del eje hipotálamo-hipófisis-ovario (eHHO). Tanto la hormona liberadora de gonadotrofina (GnRH) y la hormona luteinizante (LH) requieren pulsatilidad para la ovulación y el patrón menstrual normal.

En la AHF, varios desencadenantes, incluidos los factores estresantes psicosociales y el desequilibrio energético alteran la secreción pulsátil de GnRH y LH, lo que resulta en la anovulación y amenorrea. Esta condición puede ser categorizada en 3 tipos según la causa primaria: estrés psicosocial, comida desordenada/restrictiva y/o ejercicio excesivo. En muchos casos, es una combinación de más de una etiología, con una posible predisposición genética o epigenética.

> Impacto del estrés psicosocial

La exposición al estrés psicosocial aumenta la activación del eHHO, que a su vez aumenta la secreción de la hormona corticotrofina (CRH) y de glucocorticoides como el cortisol. Se sabe que las pacientes con AHF tienen aumentados los niveles de cortisol a la mañana y de 24 horas. El aumento de CRH y glucocorticoides puede inhibir el eHHO en diferentes niveles.

Los glucocorticoides actúan directamente en las neuronas hipotalámicas liberadoras de GnRH e inhiben su síntesis y secreción. La evidencia reciente también sugiere que tanto la CRH como los glucocorticoides tienen el potencial de interactuar con las neuronas kisspeptinas en el hipotálamo. Las neuronas kisspeptinas secretan la proteína kisspeptina, que estimula directamente la síntesis y liberación de GnRH.

El aumento de los niveles en el estrés está asociado con niveles más bajos de kisspeptina. En las neuronas kisspeptinas se han identificado receptores de CRH y glucocorticoides, lo que sugiere que potencialmente ambos inhiben la síntesis y liberación de la kisspeptina.

Impacto del desequilibrio energético/metabólico

La alteración de la disponibilidad de energía se define como la diferencia entre el aporte de energía y el gasto energético. Para preservar las funciones corporales normales es necesario mantener un nivel mínimo de energía. Un estado de baja energía puede deberse a un exceso de gasto energético (ejercicio excesivo, estado hipermetabólico) y/o un aporte de energía bajo (patrón alimentario restrictivo o escasez de alimentos). Aunque se desconoce el mecanismo exacto, la baja disponibilidad de energía se ha asociado con la supresión del eHHO.

Debido a que los niveles de GnRH son difíciles de medir, es útil la medición de la LH, un índice preciso de la secreción de GnRH para estudios en seres humanos. Los estudios han demostrado que la disminución de la disponibilidad energética modificando los hábitos dietarios y haciendo ejercicio por debajo de cierto umbral, en mujeres que menstrúan normalmente, alteran la pulsatilidad de la LH. Estos resultados implican que una respuesta adaptativa producida en un estado de baja disponibilidad de energía prioriza otras funciones fisiológicas reproductivas.

La AHF puede ocurrir en el contexto de una situación de peso corporal normal, ya que hasta el 40% de las pacientes exhiben conductas bulímicas y de restricción alimentaria. Cuando la AHF es el resultado de una dieta restrictiva, el patrón incluye reducción de la ingesta de grasas y aumento de la ingesta de fibras. Por otra parte, a pesar de tener mayor porcentaje de masa magra (músculo), la masa magra corporal total en pacientes con AHF se reduce en comparación con los controles de la misma edad. Estos factores dan como resultado diversas alteraciones metabólicas como los niveles bajos de leptina,  adiponectina e insulina, y más elevados de grelina.

La leptina y la adiponectina son hormonas anorexígenas (suprimen el apetito) secretadas por el tejido adiposo mientras que la grelina es una hormona orexígena (estimula el apetito) que es secretada en el estómago. Por otra parte, la insulina es una hormona anorexígena secretada en el páncreas. Aunque estos factores influyen en el metabolismo energético, también actúan directamente sobre las neuronas kisspeptinas en el hipotálamo.

Los factores anorexígenos, como la leptina y la insulina, estimulan las neuronas kisspeptinas, mientras que los factores orexígenos, como la grelina, los inhiben. De este modo, el efecto neto de las alteraciones metabólicas en pacientes con AHF es la supresión de las neuronas kisspeptinas que a cambio suprimen el eHHO.

Impacto de la genética/epigenética

Cada vez hay más pruebas de que la AHF puede estar asociada a una predisposición genética.

En las mujeres con AHF se han identificado varias variantes heterocigotas de genes involucrados en las formas congénitas de la deficiencia de GnRH (hipogonadismo hipogonadotrófico idiopático). Sin embargo, estas variantes genéticas raras también se han hallado en algunas mujeres con ciclos menstruales normales, lo que sugiere que la AHF puede ser el resultado de la combinación de una predisposición genética junto con factores de activación externos.

La respuesta al estrés también está regulada genéticamente. Por ejemplo, los pacientes con AHF tienen menor expresión del factor neurotrófico derivado del cerebroꟷun gen expresado en el hipotálamo e implicado en la neuroplasticidad. La neuroplasticidad es la capacidad del sistema nervioso para someterse a cambios estructurales y funcionales mediante la alteración de las fortalezas de las conexiones neuronales. Por lo tanto, las mujeres con AHF pueden tener respuestas al estrés alteradas que las predispone a esta condición.

Los factores epigenéticos aún no han sido estudiados en mujeres con AHF y, por lo tanto, son potenciales áreas para futuras investigaciones. Sin embargo, trabajos recientes en modelos animales destacan la importancia de la epigenética en el desarrollo y funcionamiento de la regulación neuronal de la GnRH; que incluye factores de transcripción, microARN y metilación y desmetilación del ADN. Aunque la AHF es una consecuencia del estrés, los patrones dietarios y el ejercicio excesivo, algunas mujeres pueden estar más predispuestas a la AHF debido a su composición genética y factores epigenéticos que alteran la producción y función de la GnRH.

Consecuencias de la AHF para la salud

Salud ósea

El estrógeno estimula la formación ósea e inhibe la resorción ósea mientras que el hipoestrogenismo reduce estos beneficios.

En las mujeres, la masa pico óseo de los huesos largos se adquiere antes de los 20 años de edad, y la masa esquelética total alcanza su punto máximo entre los 6 y 10 años. posteriores. Entre el 40% y el 60% del crecimiento óseo ocurre en la etapa de la adolescencia tardía.

Dada la juventud de los pacientes con AHF, una preocupación importante es el impacto adverso en la salud ósea. Además de la hipoestrogenemia, la masa magra baja en los pacientes con AHF es un predictor independiente de una densidad mineral ósea (DMO) inferior. Por otra parte, la deficiencia de energía se asocia con resistencia a la hormona de crecimiento y niveles bajos del factor de crecimiento símil insulina (IGF-1), necesarios para estimular el crecimiento óseo.

Los niveles elevados de cortisol en la AHF están asociados con una reducción de la actividad osteoblástica, aumento de la actividad osteoclástica, alteración de la absorción de calcio, manejo renal del calcio alterado y reducción de la secreción de la hormona de crecimiento y la IGF-1, todo lo cual disminuye la DMO. Las mujeres con AHF tienen niveles más bajos de leptina, que normalmente estimula el crecimiento óseo e inhibe la resorción.

Salud psicológica y cognitiva

Se ha comprobado que las mujeres con AHF tienen tasas más elevadas de perfeccionismo, incluyendo mayores niveles de preocupación por los errores y estándares personales en comparación con sus pares eumenorreicas.

La AHF y los trastornos psicológicos tienen una relación bidireccional. En las mujeres con AHF, el hipoestrogenismo está relacionado con el deterioro de la función cognitiva, potencialmente debido al papel del estrógeno en la inducción de la formación de sinapsis en múltiples áreas del cerebro, incluyendo el hipocampo y la corteza cerebral. Por otra parte, el estrógeno modula la síntesis y secreción de múltiples neurotransmisores como la dopamina y la serotonina, lo que puede explicar las mayores tasas de depresión y ansiedad en las mujeres con AHF en comparación con sus pares eumenorreicas.

El aumento del estrés en las mujeres con depresión y ansiedad puede suprimir aún más el eHHO y provocar la amenorrea. Aparte de los efectos de la hipoestrogenemia, en las pacientes con trastornos alimentarios, ansiedad y depresión se han hallado niveles más bajos de leptina y más elevados de cortisol, lo que podría ser responsable de algunos de esos síntomas psicológicos.

Salud cardiovascular

El estrógeno endógeno se ha asociado con un efecto favorable sobre el sistema cardiovascular, incluida la mejora de la vasodilatación y el mantenimiento de la homeostasis endotelial. Por otra parte, reduce la producción de especies de oxígeno reactivas, disminuye la oxidación de las lipoproteínas de baja densidad e inhibe la proliferación del músculo liso, mecanismos éstos que son protectores potenciales contra la enfermedad aterosclerótica.

La función vascular también se ve influenciada por múltiples hormonas neuroendocrinas como la adiponectina y el cortisol, que están desregulados en las mujeres con AHF, pudiendo predisponerlas a la disfunción vascular. En el Nurses Health Study, la mayor irregularidad o ausencia del ciclo menstrual se asoció con un aumento de hasta el 50% del riesgo de un futuro evento de enfermedad cardiovascular. Sin embargo, este estudio no diferenció el fenotipo de la AHF de otras etiologías de irregularidad menstrual, como el síndrome del ovario poliquístico (SOP).

El estudio Women’s Ischemia Syndrome Evaluation (WISE) halló que la hipoestrogenemia de origen hipotalámico se asoció con mayor riesgo de enfermedad coronaria angiográfica en mujeres premenopáusicas. Incluso después del ajuste por múltiples factores de riesgo cardiovascular, la hipoestrogenemia hipotalámica siguió siendo un predictor importante de enfermedad de las arterias coronarias.

Esterilidad

Aunque la amenorrea es el sello distintivo de la AHF, las mujeres suelen solicitar tratamiento cuando no pueden concebir. La mayoría de las pacientes con AHF son amenorreicas, pero un subgrupo más pequeño que presenta infertilidad sin amenorrea todavía tienen evidencia de desregulación hipotalámica.

La hormona antimülleriano, producida por el desarrollo de folículos ováricos y un marcador de reserva funcional ovárica, es normal a ligeramente aumentada en mujeres con AHF, lo que refleja la reversibilidad potencial de la esterilidad.

Como tal, los estudios han informado que la administración pulsátil de GnRH puede lograr restaurar la ovulación y aumentar las posibilidades de concepción en estas pacientes. Sin embargo, las mujeres con AHF pueden estar en riesgo de resultados adversos del embarazo debido a sus conductas poco saludables como la alimentación restrictiva y la desnutrición, bajo peso corporal o, posiblemente, consecuencias vasculares asociadas al hipoestrogenismo.

Diagnóstico

Aunque la AHF es una de las causas más comunes de amenorrea secundaria en mujeres no embarazadas en edad reproductiva, es un diagnóstico de exclusión. La amenorrea secundaria se define como la ausencia de menstruaciones durante al menos 3 meses consecutivos. La AHF se caracteriza por un patrón de bajos niveles de estrógeno (a menudo <50 pg/ml), de hormona folículo estimulante (FSH) (a menudo <10 mIU/ml) y de LH (a menudo <10 mIU/ml).

Por otra parte, la relación LH:FSH es normal a baja vs. mayor relación LH:FSH en el SOP mientras que los niveles de testosterona son normales (vs. típicamente disminuidos en el SOP). Además de la AHF y el embarazo, el diagnóstico diferencial de la amenorrea secundaria incluye el SOP, la insuficiencia ovárica prematura, la disfunción tiroidea y la hiperprolactinemia. El diagnóstico de AHF debería también ser considerado en mujeres con amenorrea primaria porque constituye el 3% de estos casos.

La historia clínica y la semiología completas ayudarán al diagnóstico diferencial de las amenorreas secundarias. Por ejemplo, el antecedente de radioterapia, quimioterapia, enfermedad autoinmune o antecedentes familiares de insuficiencia ovárica prematura podría confirmar esta etiología, mientras que el hirsutismo, el acné, la ganancia de peso o la presencia de obesidad central puede sugerir un diagnóstico de SOP. El historial completo también debe incluir una revisión de los hábitos dietéticos y de ejercicios, cambios en el peso y una evaluación de estrés psicológico. Aunque no a todas las mujeres con AHF se les diagnostica un trastorno alimentario como tal, muchas de ellas informan síntomas de comidas desordenada.

El Eating Disorder Examination Questionnaire es una herramienta validada que se puede usar para identificar a las personas con trastornos alimentarios. Alternativamente, el 26-question Eating Attitudes Test es un cuestionario de 26 preguntas que puede detectar la imagen corporal y las preocupaciones de peso, especialmente en pacientes que no presentan un desorden definido de la alimentación.

Debido a que no hay una herramienta validada para detectar el exceso de ejercicio, algunos investigadores sugieren el uso de la Escala de Estrés Percibido (Perceived Stress Scale) para detectar el estrés excesivo y facilitar la conversación sobre otras prácticas extremas, como el ejercicio excesivo y la alimentación restrictiva.

El uso de un dispositivo para el monitoreo remoto del paciente, que rastrea el ejercicio puede ser una forma novedosa de cuantificar los minutos u horas semanales de ejercicio. Por otra parte, el historial médico detallado debe centrarse en la detección de enfermedades malabsorptivas como la enfermedad de Crohn o la enfermedad celíaca, que pueden ejercer un estrés corporal crónico y, por lo tanto, influir en el eHHO.

Laboratorio específico

Las pruebas ayudan a distinguir aún más la AHF de otras causas de amenorrea secundaria.

Después de descartar el embarazo, se recomienda medir las hormonas LH, FSH y tirotrofina, además de realizar una ecografía pélvica.

Las mujeres con AHF tienen FSH y LH bajas y tirotrofina normal (a menudo con T3 total baja). La ecografía pélvica puede proporcionar información sobre el volumen y la morfología de los ovarios. Sin embargo, es importante hacer la distinción entre la AHF y ciertos fenotipos de SOP como el SOP tipo D sin signos de hiperandrogenismo y el SOP esbelto, con un índice de masa corporal bajo a normal, particularmente porque algunas pacientes con AHF presentan morfología de ovario poliquístico.

La morfología de ovario poliquístico solo indica que un SOP cumple con los criterios de diagnóstico ecográficos. (12 folículos que miden 2-9 mm de diámetro y/o un volumen ovárico >10 ml en al menos un ovario). Por otra parte, las mujeres con AHF pueden exhibir características de SOP, como el hiperandrogenismo. Por lo tanto, es posible que las características clínicas por sí solas no ayuden a confirmar el diagnóstico en este grupo específico de pacientes. Es importante considerar el cuadro clínico combinado con los hallazgos ecográficos y los resultados de laboratorio, especialmente la relación LH:FSH.

La prueba de supresión de la progesterona puede proporcionar información sobre el estado estrogénico o, alternativamente, se pueden medir los niveles de estrógeno. Un nivel de estrógeno < 50 pg/ml en el contexto de niveles bajos de FSH y LH y evidencia deterioro, estrés fisiológico o psicológico y debe ser indicativo de AHF. La identificación correcta de la etiología de la amenorrea secundaria es excepcionalmente importante debido a las diferencias en la fisiopatología subyacente y las modalidades terapéuticas para estas condiciones.

Manejo

Dada la etiología multifactorial de la AHF, su manejo implica una identificación precisa y la reversión de las causas subyacentes. Una de las principales áreas de interés es la modificación del estilo de vida intensivo para reemplazar las conductas desadaptadas relacionadas con la ingesta calórica y la actividad física. Siempre que sea posible, el enfoque terapéutico debe ser multidisciplinario, compuesto por médicos, dietista y especialista en salud mental. Aunque la evidencia en terapia cognitivo-conductual es limitada, debe ser incorporada al plan de tratamiento siempre que sea posible.

Un ensayo informó que 16 sesiones de esa terapia realizadas durante un período de 20 semanas, orientada a establecer patrones de alimentación saludables, identificar las actitudes desadaptativas hacia la pérdida de peso y la alimentación, para combatirlas y mejorar los mecanismos de afrontamiento del estrés, restableció la función ovulatoria y revirtió la desregulación del sistema neuroendocrino presente en las AHF.

Específicamente, la terapia cognitiva conductual disminuyó significativamente los niveles nocturnos de cortisol con aumento de los niveles de leptina y tirotrofina, mejorando así las funciones ovulatoria y metabólica en pacientes con AHF. Sin embargo, el resultado de esa terapia depende en gran medida de la voluntad de los pacientes para participar en el plan de tratamiento. Por otra parte, la recomendación actual está basada en una muestra pequeña y exclusivamente en pacientes con problemas de estrés psicológico como causa subyacente. No está claro si este tratamiento es igualmente eficaz en las mujeres con AHF provocada por un trastorno alimentario, pérdida excesiva de peso y/o ejercicio excesivo.

Según las pautas de la Endocrine Society, si luego de 6 a 12 meses de modificaciones en el estilo de vida no se reanudó la menstruación, se recomienda el tratamiento con un ciclo corto de estrógeno transdérmico con progesterona cíclica. Esta recomendación específica está basada en un estudio de pacientes con anorexia nerviosa y amenorrea de al menos 3 meses consecutivos que mejoraron la DMO a los 6, 12 y 18 meses de tratamiento con estradiol transdérmico (parche de 100-mg aplicado 2 veces/semana) y medroxiprogesterona (2,5 mg/día durante 10 días por mes) en comparación con el placebo. Sin embargo, la recomendación de dosis y duración de su uso no está clara.

La terapia hormonal oral y la terapia anticonceptiva hormonal no se recomiendan.

Esta guía se basa en una revisión sistemática que halló una falta de beneficio significativo de estas intervenciones en salud ósea en pacientes con AHF. Este resultado podría deberse a un efecto regulador negativo de estrógenos orales sobre IGF-1, un mediador crucial del crecimiento óseo y la mineralización durante la pubertad. También puede explicarse por la complejidad neuroendocrina de la AHF como el hipercortisolismo y la disminución de los niveles de la hormona tiroidea que influyen en la salud ósea en esta población de pacientes.

Por otra parte, el efecto de la terapia de reemplazo hormonal sobre la salud vascular se desconoce. Se ha demostrado que la bomba pulsátil subcutánea de GnRH implantable (no disponible en EE. UU.) es segura y eficaz para restaurar la ovulación en algunas pacientes con AHF asociada a esterilidad y, teóricamente, para restaurar la pulsatilidad de la GnRH, lo que puede revertir parte de la disfunción metabólica en mujeres con AHF.

Una vez que se establece el diagnóstico de AHF, se recomienda evaluar la DMO basal con la absorciometría de rayos X de energía dual en pacientes con ≥6 meses de amenorrea. Esta recomendación se debe a la elevada prevalencia de los trastornos alimentarios combinados con el exceso de ejercicio observados en pacientes con AHF. Las pacientes también deben evaluarse si hay deficiencias nutricionales como la vitamina D (los niveles deben superar los 30 ng/ml) y el calcio (la ingesta diaria de calcio debe ser de 1000 a 1500 mg/día), y se deben proveer suplementos si fuera necesario.

Brechas en el tratamiento y la investigación

Aunque la AHF ha sido descrita en la literatura desde la década de 1950, hay escasez de investigaciones sobre esta condición mientras que la mayoría de las recomendaciones de manejo se basan en opiniones de expertos y estudios con muestras de tamaño de limitado. Es importante destacar que existe la necesidad de evaluar diferentes modalidades de tratamiento y desarrollar otros nuevos para abordar los posibles resultados adversos a largo plazo en estas pacientes, incluidos los trastornos cognitivos, psicológicos, salud ósea y cardiovascular.

Algunos estudios han informado sobre la proteína kisspeptina como objetivo terapéutico potencial. Un estudio documentó la conservación del acoplamiento temporal de la kisspeptina y episodios secretores de LH en la AHF, de modo que, a pesar de la supresión del eHHO, la descarga de GnRH todavía está impulsada por la kisspeptina. Otro estudio halló que la infusión intravenosa de dosis elevadas de proteína kisspeptina puede aumentar temporalmente la pulsatilidad de la LH en mujeres con AHF y, por lo tanto, potencialmente puede restaurar el ciclo menstrual.

Un estudio más reciente informó el uso potencial de una agonista del receptor de kisspeptina en lugar de la proteína kisspeptina nativa. En este estudio, la inyección de un bolo de dosis única del agonista del receptor de kisspeptina aumentó más los niveles de LH y FSH, más rápido en pacientes con AHF que en pacientes eumenorreicas. El agonista del receptor de kisspeptina también indujo una estimulación más potente y prolongada de la expresión neuronal de GnRH que la proteína kisspeptina nativa. Estos hallazgos sugieren la necesidad de estudios adicionales con muestras de tamaños de más grandes que evalúen los efectos sistémicos de los agonistas del receptor de kisspeptina, más allá del ciclo menstrual.

Conclusión

La amenorrea hipotalámica funcional es una neuroendocrinopatía compleja y una enfermedad común que causa amenorrea secundaria en mujeres jóvenes. Esta condición resulta en hipogonadismo hipotalámico e infertilidad debido al estrés psicosocial, comidas desordenadas y/o ejercicio excesivo.

A pesar de que la mayoría de las mujeres con AHF parecen saludables, hay consecuencias a largo plazo en su salud ósea, cardiovascular, psicológica y cognitiva.

El abordaje de los eventos incitadores subyacentes puede revertir esta condición y, potencialmente, restaurar tanto el eje hipotálamo-hipófisis-ovario como el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal. Es muy importante reconocer este diagnóstico y comprender la fisiopatología, para planificar un manejo e intervenciones adecuados.