Amenorrea hipotalámica funcional

 Autor/a: Mariam Saadedine, Ekta Kapoor, Chrisandra Shufelt Mayo Clin Proc. n September 2023;98(9):1376-1385.

La amenorrea hipotalámica funcional (AHF) es responsable de aproximadamente un tercio de los casos de amenorrea secundaria en mujeres en edad reproductiva.

Aunque el sello clínico característicos de la AHF es la amenorrea y la infertilidad, el trastorno es una neuroendocrinopatía compleja caracterizada por hipoestrogenemia y otros factores que impactan en la función de múltiples sistemas incluyendo trastornos óseos, psicológicos, cognitivos y cardiovasculares.

Para realizar un diagnóstico oportuno y un manejo adecuado del trastorno en las mujeres afectadas, los médicos deben estar preparados para reconocer esta condición y comprender su fisiopatología.

Tipos de amenorrea hipotalámica funcional y fisiopatología

La AHF es el cese del ciclo menstrual en ausencia de una patología anatómica, que proviene de la estimulación o supresión inadecuada del eje hipotálamo-hipófisis-ovario (eHHO). Tanto la hormona liberadora de gonadotrofina (GnRH) y la hormona luteinizante (LH) requieren pulsatilidad para la ovulación y el patrón menstrual normal.

En la AHF, varios desencadenantes, incluidos los factores estresantes psicosociales y el desequilibrio energético alteran la secreción pulsátil de GnRH y LH, lo que resulta en la anovulación y amenorrea. Esta condición puede ser categorizada en 3 tipos según la causa primaria: estrés psicosocial, comida desordenada/restrictiva y/o ejercicio excesivo. En muchos casos, es una combinación de más de una etiología, con una posible predisposición genética o epigenética.

> Impacto del estrés psicosocial

La exposición al estrés psicosocial aumenta la activación del eHHO, que a su vez aumenta la secreción de la hormona corticotrofina (CRH) y de glucocorticoides como el cortisol. Se sabe que las pacientes con AHF tienen aumentados los niveles de cortisol a la mañana y de 24 horas. El aumento de CRH y glucocorticoides puede inhibir el eHHO en diferentes niveles.

Los glucocorticoides actúan directamente en las neuronas hipotalámicas liberadoras de GnRH e inhiben su síntesis y secreción. La evidencia reciente también sugiere que tanto la CRH como los glucocorticoides tienen el potencial de interactuar con las neuronas kisspeptinas en el hipotálamo. Las neuronas kisspeptinas secretan la proteína kisspeptina, que estimula directamente la síntesis y liberación de GnRH.

El aumento de los niveles en el estrés está asociado con niveles más bajos de kisspeptina. En las neuronas kisspeptinas se han identificado receptores de CRH y glucocorticoides, lo que sugiere que potencialmente ambos inhiben la síntesis y liberación de la kisspeptina.

> Impacto del desequilibrio energético/metabólico

La alteración de la disponibilidad de energía se define como la diferencia entre el aporte de energía y el gasto energético. Para preservar las funciones corporales normales es necesario mantener un nivel mínimo de energía. Un estado de baja energía puede deberse a un exceso de gasto energético (ejercicio excesivo, estado hipermetabólico) y/o un aporte de energía bajo (patrón alimentario restrictivo o escasez de alimentos). Aunque se desconoce el mecanismo exacto, la baja disponibilidad de energía se ha asociado con la supresión del eHHO.

Debido a que los niveles de GnRH son difíciles de medir, es útil la medición de la LH, un índice preciso de la secreción de GnRH para estudios en seres humanos. Los estudios han demostrado que la disminución de la disponibilidad energética modificando los hábitos dietarios y haciendo ejercicio por debajo de cierto umbral, en mujeres que menstrúan normalmente, alteran la pulsatilidad de la LH. Estos resultados implican que una respuesta adaptativa producida en un estado de baja disponibilidad de energía prioriza otras funciones fisiológicas reproductivas.

La AHF puede ocurrir en el contexto de una situación de peso corporal normal, ya que hasta el 40% de las pacientes exhiben conductas bulímicas y de restricción alimentaria. Cuando la AHF es el resultado de una dieta restrictiva, el patrón incluye reducción de la ingesta de grasas y aumento de la ingesta de fibras. Por otra parte, a pesar de tener mayor porcentaje de masa magra (músculo), la masa magra corporal total en pacientes con AHF se reduce en comparación con los controles de la misma edad. Estos factores dan como resultado diversas alteraciones metabólicas como los niveles bajos de leptina,  adiponectina e insulina, y más elevados de grelina.

La leptina y la adiponectina son hormonas anorexígenas (suprimen el apetito) secretadas por el tejido adiposo mientras que la grelina es una hormona orexígena (estimula el apetito) que es secretada en el estómago. Por otra parte, la insulina es una hormona anorexígena secretada en el páncreas. Aunque estos factores influyen en el metabolismo energético, también actúan directamente sobre las neuronas kisspeptinas en el hipotálamo.

Los factores anorexígenos, como la leptina y la insulina, estimulan las neuronas kisspeptinas, mientras que los factores orexígenos, como la grelina, los inhiben. De este modo, el efecto neto de las alteraciones metabólicas en pacientes con AHF es la supresión de las neuronas kisspeptinas que a cambio suprimen el eHHO.

> Impacto de la genética/epigenética

Cada vez hay más pruebas de que la AHF puede estar asociada a una predisposición genética.

En las mujeres con AHF se han identificado varias variantes heterocigotas de genes involucrados en las formas congénitas de la deficiencia de GnRH (hipogonadismo hipogonadotrófico idiopático). Sin embargo, estas variantes genéticas raras también se han hallado en algunas mujeres con ciclos menstruales normales, lo que sugiere que la AHF puede ser el resultado de la combinación de una predisposición genética junto con factores de activación externos.

La respuesta al estrés también está regulada genéticamente. Por ejemplo, los pacientes con AHF tienen menor expresión del factor neurotrófico derivado del cerebroꟷun gen expresado en el hipotálamo e implicado en la neuroplasticidad. La neuroplasticidad es la capacidad del sistema nervioso para someterse a cambios estructurales y funcionales mediante la alteración de las fortalezas de las conexiones neuronales. Por lo tanto, las mujeres con AHF pueden tener respuestas al estrés alteradas que las predispone a esta condición.

Los factores epigenéticos aún no han sido estudiados en mujeres con AHF y, por lo tanto, son potenciales áreas para futuras investigaciones. Sin embargo, trabajos recientes en modelos animales destacan la importancia de la epigenética en el desarrollo y funcionamiento de la regulación neuronal de la GnRH; que incluye factores de transcripción, microARN y metilación y desmetilación del ADN. Aunque la AHF es una consecuencia del estrés, los patrones dietarios y el ejercicio excesivo, algunas mujeres pueden estar más predispuestas a la AHF debido a su composición genética y factores epigenéticos que alteran la producción y función de la GnRH.

Consecuencias de la AHF para la salud

> Salud ósea

El estrógeno estimula la formación ósea e inhibe la resorción ósea mientras que el hipoestrogenismo reduce estos beneficios.

En las mujeres, la masa pico óseo de los huesos largos se adquiere antes de los 20 años de edad, y la masa esquelética total alcanza su punto máximo entre los 6 y 10 años. posteriores. Entre el 40% y el 60% del crecimiento óseo ocurre en la etapa de la adolescencia tardía.

Dada la juventud de los pacientes con AHF, una preocupación importante es el impacto adverso en la salud ósea. Además de la hipoestrogenemia, la masa magra baja en los pacientes con AHF es un predictor independiente de una densidad mineral ósea (DMO) inferior. Por otra parte, la deficiencia de energía se asocia con resistencia a la hormona de crecimiento y niveles bajos del factor de crecimiento símil insulina (IGF-1), necesarios para estimular el crecimiento óseo.

Los niveles elevados de cortisol en la AHF están asociados con una reducción de la actividad osteoblástica, aumento de la actividad osteoclástica, alteración de la absorción de calcio, manejo renal del calcio alterado y reducción de la secreción de la hormona de crecimiento y la IGF-1, todo lo cual disminuye la DMO. Las mujeres con AHF tienen niveles más bajos de leptina, que normalmente estimula el crecimiento óseo e inhibe la resorción.

> Salud psicológica y cognitiva

Se ha comprobado que las mujeres con AHF tienen tasas más elevadas de perfeccionismo, incluyendo mayores niveles de preocupación por los errores y estándares personales en comparación con sus pares eumenorreicas.

La AHF y los trastornos psicológicos tienen una relación bidireccional. En las mujeres con AHF, el hipoestrogenismo está relacionado con el deterioro de la función cognitiva, potencialmente debido al papel del estrógeno en la inducción de la formación de sinapsis en múltiples áreas del cerebro, incluyendo el hipocampo y la corteza cerebral. Por otra parte, el estrógeno modula la síntesis y secreción de múltiples neurotransmisores como la dopamina y la serotonina, lo que puede explicar las mayores tasas de depresión y ansiedad en las mujeres con AHF en comparación con sus pares eumenorreicas.

El aumento del estrés en las mujeres con depresión y ansiedad puede suprimir aún más el eHHO y provocar la amenorrea. Aparte de los efectos de la hipoestrogenemia, en las pacientes con trastornos alimentarios, ansiedad y depresión se han hallado niveles más bajos de leptina y más elevados de cortisol, lo que podría ser responsable de algunos de esos síntomas psicológicos.

> Salud cardiovascular

El estrógeno endógeno se ha asociado con un efecto favorable sobre el sistema cardiovascular, incluida la mejora de la vasodilatación y el mantenimiento de la homeostasis endotelial. Por otra parte, reduce la producción de especies de oxígeno reactivas, disminuye la oxidación de las lipoproteínas de baja densidad e inhibe la proliferación del músculo liso, mecanismos éstos que son protectores potenciales contra la enfermedad aterosclerótica.

La función vascular también se ve influenciada por múltiples hormonas neuroendocrinas como la adiponectina y el cortisol, que están desregulados en las mujeres con AHF, pudiendo predisponerlas a la disfunción vascular. En el Nurses Health Study, la mayor irregularidad o ausencia del ciclo menstrual se asoció con un aumento de hasta el 50% del riesgo de un futuro evento de enfermedad cardiovascular. Sin embargo, este estudio no diferenció el fenotipo de la AHF de otras etiologías de irregularidad menstrual, como el síndrome del ovario poliquístico (SOP).

El estudio Women’s Ischemia Syndrome Evaluation (WISE) halló que la hipoestrogenemia de origen hipotalámico se asoció con mayor riesgo de enfermedad coronaria angiográfica en mujeres premenopáusicas. Incluso después del ajuste por múltiples factores de riesgo cardiovascular, la hipoestrogenemia hipotalámica siguió siendo un predictor importante de enfermedad de las arterias coronarias.

> Esterilidad

Aunque la amenorrea es el sello distintivo de la AHF, las mujeres suelen solicitar tratamiento cuando no pueden concebir. La mayoría de las pacientes con AHF son amenorreicas, pero un subgrupo más pequeño que presenta infertilidad sin amenorrea todavía tienen evidencia de desregulación hipotalámica.

La hormona antimülleriano, producida por el desarrollo de folículos ováricos y un marcador de reserva funcional ovárica, es normal a ligeramente aumentada en mujeres con AHF, lo que refleja la reversibilidad potencial de la esterilidad.

Como tal, los estudios han informado que la administración pulsátil de GnRH puede lograr restaurar la ovulación y aumentar las posibilidades de concepción en estas pacientes. Sin embargo, las mujeres con AHF pueden estar en riesgo de resultados adversos del embarazo debido a sus conductas poco saludables como la alimentación restrictiva y la desnutrición, bajo peso corporal o, posiblemente, consecuencias vasculares asociadas al hipoestrogenismo.

Diagnóstico

Aunque la AHF es una de las causas más comunes de amenorrea secundaria en mujeres no embarazadas en edad reproductiva, es un diagnóstico de exclusión. La amenorrea secundaria se define como la ausencia de menstruaciones durante al menos 3 meses consecutivos. La AHF se caracteriza por un patrón de bajos niveles de estrógeno (a menudo <50 pg/ml), de hormona folículo estimulante (FSH) (a menudo <10 mIU/ml) y de LH (a menudo <10 mIU/ml).

Por otra parte, la relación LH:FSH es normal a baja vs. mayor relación LH:FSH en el SOP mientras que los niveles de testosterona son normales (vs. típicamente disminuidos en el SOP). Además de la AHF y el embarazo, el diagnóstico diferencial de la amenorrea secundaria incluye el SOP, la insuficiencia ovárica prematura, la disfunción tiroidea y la hiperprolactinemia. El diagnóstico de AHF debería también ser considerado en mujeres con amenorrea primaria porque constituye el 3% de estos casos.

La historia clínica y la semiología completas ayudarán al diagnóstico diferencial de las amenorreas secundarias. Por ejemplo, el antecedente de radioterapia, quimioterapia, enfermedad autoinmune o antecedentes familiares de insuficiencia ovárica prematura podría confirmar esta etiología, mientras que el hirsutismo, el acné, la ganancia de peso o la presencia de obesidad central puede sugerir un diagnóstico de SOP. El historial completo también debe incluir una revisión de los hábitos dietéticos y de ejercicios, cambios en el peso y una evaluación de estrés psicológico. Aunque no a todas las mujeres con AHF se les diagnostica un trastorno alimentario como tal, muchas de ellas informan síntomas de comidas desordenada.

El Eating Disorder Examination Questionnaire es una herramienta validada que se puede usar para identificar a las personas con trastornos alimentarios. Alternativamente, el 26-question Eating Attitudes Test es un cuestionario de 26 preguntas que puede detectar la imagen corporal y las preocupaciones de peso, especialmente en pacientes que no presentan un desorden definido de la alimentación.

Debido a que no hay una herramienta validada para detectar el exceso de ejercicio, algunos investigadores sugieren el uso de la Escala de Estrés Percibido (Perceived Stress Scale) para detectar el estrés excesivo y facilitar la conversación sobre otras prácticas extremas, como el ejercicio excesivo y la alimentación restrictiva.

El uso de un dispositivo para el monitoreo remoto del paciente, que rastrea el ejercicio puede ser una forma novedosa de cuantificar los minutos u horas semanales de ejercicio. Por otra parte, el historial médico detallado debe centrarse en la detección de enfermedades malabsorptivas como la enfermedad de Crohn o la enfermedad celíaca, que pueden ejercer un estrés corporal crónico y, por lo tanto, influir en el eHHO.

Laboratorio específico

Las pruebas ayudan a distinguir aún más la AHF de otras causas de amenorrea secundaria.

Después de descartar el embarazo, se recomienda medir las hormonas LH, FSH y tirotrofina, además de realizar una ecografía pélvica.

Las mujeres con AHF tienen FSH y LH bajas y tirotrofina normal (a menudo con T3 total baja). La ecografía pélvica puede proporcionar información sobre el volumen y la morfología de los ovarios. Sin embargo, es importante hacer la distinción entre la AHF y ciertos fenotipos de SOP como el SOP tipo D sin signos de hiperandrogenismo y el SOP esbelto, con un índice de masa corporal bajo a normal, particularmente porque algunas pacientes con AHF presentan morfología de ovario poliquístico.

La morfología de ovario poliquístico solo indica que un SOP cumple con los criterios de diagnóstico ecográficos. (12 folículos que miden 2-9 mm de diámetro y/o un volumen ovárico >10 ml en al menos un ovario). Por otra parte, las mujeres con AHF pueden exhibir características de SOP, como el hiperandrogenismo. Por lo tanto, es posible que las características clínicas por sí solas no ayuden a confirmar el diagnóstico en este grupo específico de pacientes. Es importante considerar el cuadro clínico combinado con los hallazgos ecográficos y los resultados de laboratorio, especialmente la relación LH:FSH.

La prueba de supresión de la progesterona puede proporcionar información sobre el estado estrogénico o, alternativamente, se pueden medir los niveles de estrógeno. Un nivel de estrógeno < 50 pg/ml en el contexto de niveles bajos de FSH y LH y evidencia deterioro, estrés fisiológico o psicológico y debe ser indicativo de AHF. La identificación correcta de la etiología de la amenorrea secundaria es excepcionalmente importante debido a las diferencias en la fisiopatología subyacente y las modalidades terapéuticas para estas condiciones.

Manejo

Dada la etiología multifactorial de la AHF, su manejo implica una identificación precisa y la reversión de las causas subyacentes. Una de las principales áreas de interés es la modificación del estilo de vida intensivo para reemplazar las conductas desadaptadas relacionadas con la ingesta calórica y la actividad física. Siempre que sea posible, el enfoque terapéutico debe ser multidisciplinario, compuesto por médicos, dietista y especialista en salud mental. Aunque la evidencia en terapia cognitivo-conductual es limitada, debe ser incorporada al plan de tratamiento siempre que sea posible.

Un ensayo informó que 16 sesiones de esa terapia realizadas durante un período de 20 semanas, orientada a establecer patrones de alimentación saludables, identificar las actitudes desadaptativas hacia la pérdida de peso y la alimentación, para combatirlas y mejorar los mecanismos de afrontamiento del estrés, restableció la función ovulatoria y revirtió la desregulación del sistema neuroendocrino presente en las AHF.

Específicamente, la terapia cognitiva conductual disminuyó significativamente los niveles nocturnos de cortisol con aumento de los niveles de leptina y tirotrofina, mejorando así las funciones ovulatoria y metabólica en pacientes con AHF. Sin embargo, el resultado de esa terapia depende en gran medida de la voluntad de los pacientes para participar en el plan de tratamiento. Por otra parte, la recomendación actual está basada en una muestra pequeña y exclusivamente en pacientes con problemas de estrés psicológico como causa subyacente. No está claro si este tratamiento es igualmente eficaz en las mujeres con AHF provocada por un trastorno alimentario, pérdida excesiva de peso y/o ejercicio excesivo.

Según las pautas de la Endocrine Society, si luego de 6 a 12 meses de modificaciones en el estilo de vida no se reanudó la menstruación, se recomienda el tratamiento con un ciclo corto de estrógeno transdérmico con progesterona cíclica. Esta recomendación específica está basada en un estudio de pacientes con anorexia nerviosa y amenorrea de al menos 3 meses consecutivos que mejoraron la DMO a los 6, 12 y 18 meses de tratamiento con estradiol transdérmico (parche de 100-mg aplicado 2 veces/semana) y medroxiprogesterona (2,5 mg/día durante 10 días por mes) en comparación con el placebo. Sin embargo, la recomendación de dosis y duración de su uso no está clara.

La terapia hormonal oral y la terapia anticonceptiva hormonal no se recomiendan.

Esta guía se basa en una revisión sistemática que halló una falta de beneficio significativo de estas intervenciones en salud ósea en pacientes con AHF. Este resultado podría deberse a un efecto regulador negativo de estrógenos orales sobre IGF-1, un mediador crucial del crecimiento óseo y la mineralización durante la pubertad. También puede explicarse por la complejidad neuroendocrina de la AHF como el hipercortisolismo y la disminución de los niveles de la hormona tiroidea que influyen en la salud ósea en esta población de pacientes.

Por otra parte, el efecto de la terapia de reemplazo hormonal sobre la salud vascular se desconoce. Se ha demostrado que la bomba pulsátil subcutánea de GnRH implantable (no disponible en EE. UU.) es segura y eficaz para restaurar la ovulación en algunas pacientes con AHF asociada a esterilidad y, teóricamente, para restaurar la pulsatilidad de la GnRH, lo que puede revertir parte de la disfunción metabólica en mujeres con AHF.

Una vez que se establece el diagnóstico de AHF, se recomienda evaluar la DMO basal con la absorciometría de rayos X de energía dual en pacientes con ≥6 meses de amenorrea. Esta recomendación se debe a la elevada prevalencia de los trastornos alimentarios combinados con el exceso de ejercicio observados en pacientes con AHF. Las pacientes también deben evaluarse si hay deficiencias nutricionales como la vitamina D (los niveles deben superar los 30 ng/ml) y el calcio (la ingesta diaria de calcio debe ser de 1000 a 1500 mg/día), y se deben proveer suplementos si fuera necesario.

Brechas en el tratamiento y la investigación

Aunque la AHF ha sido descrita en la literatura desde la década de 1950, hay escasez de investigaciones sobre esta condición mientras que la mayoría de las recomendaciones de manejo se basan en opiniones de expertos y estudios con muestras de tamaño de limitado. Es importante destacar que existe la necesidad de evaluar diferentes modalidades de tratamiento y desarrollar otros nuevos para abordar los posibles resultados adversos a largo plazo en estas pacientes, incluidos los trastornos cognitivos, psicológicos, salud ósea y cardiovascular.

Algunos estudios han informado sobre la proteína kisspeptina como objetivo terapéutico potencial. Un estudio documentó la conservación del acoplamiento temporal de la kisspeptina y episodios secretores de LH en la AHF, de modo que, a pesar de la supresión del eHHO, la descarga de GnRH todavía está impulsada por la kisspeptina. Otro estudio halló que la infusión intravenosa de dosis elevadas de proteína kisspeptina puede aumentar temporalmente la pulsatilidad de la LH en mujeres con AHF y, por lo tanto, potencialmente puede restaurar el ciclo menstrual.

Un estudio más reciente informó el uso potencial de una agonista del receptor de kisspeptina en lugar de la proteína kisspeptina nativa. En este estudio, la inyección de un bolo de dosis única del agonista del receptor de kisspeptina aumentó más los niveles de LH y FSH, más rápido en pacientes con AHF que en pacientes eumenorreicas. El agonista del receptor de kisspeptina también indujo una estimulación más potente y prolongada de la expresión neuronal de GnRH que la proteína kisspeptina nativa. Estos hallazgos sugieren la necesidad de estudios adicionales con muestras de tamaños de más grandes que evalúen los efectos sistémicos de los agonistas del receptor de kisspeptina, más allá del ciclo menstrual.

​Conclusión

La amenorrea hipotalámica funcional es una neuroendocrinopatía compleja y una enfermedad común que causa amenorrea secundaria en mujeres jóvenes. Esta condición resulta en hipogonadismo hipotalámico e infertilidad debido al estrés psicosocial, comidas desordenadas y/o ejercicio excesivo.

A pesar de que la mayoría de las mujeres con AHF parecen saludables, hay consecuencias a largo plazo en su salud ósea, cardiovascular, psicológica y cognitiva.

El abordaje de los eventos incitadores subyacentes puede revertir esta condición y, potencialmente, restaurar tanto el eje hipotálamo-hipófisis-ovario como el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal. Es muy importante reconocer este diagnóstico y comprender la fisiopatología, para planificar un manejo e intervenciones adecuados.

Principios básicos en la evaluación y el tratamiento de la amenorrea

Principios básicos en la evaluación y el tratamiento de la amenorrea

Medicina IntegralVol. 40. Núm. 5.Septiembre 2002

páginas 183-234

C. Castelo-Brancoa, G. Casalsa

a Institut Cl??nic de Obstetricia, Ginecolog??a y Neonatolog??a. Hospital Cl??nic de Barcelona. Facultad de Medicina. Universidad de Barcelon

El embarazo y la lactancia son las dos causas más comunes de amenorrea entre las mujeres que se hallan en edad reproductiva. En esta revisión se analizarán las principales causas patológicas de amenorrea; además se diseñarán unas pautas sencillas para enfocar un diagnóstico y proponer el tratamiento adecuado. La amenorrea no es un diagnóstico sino un síntoma que indica un trastorno anatómico, genético o neuroendocrino. Clásicamente se ha clasificado la amenorrea como primaria o secundaria según el momento de su aparición. Si bien este criterio es ampliamente utilizado en la clínica, la experiencia demuestra que la ubicación prematura de una paciente en alguna
de estas categorías puede originar diagnósticos erróneos y acabar en procedimientos innecesarios y costosos. Así, evaluaremos la amenorrea según el trastorno se sitúe en el aparato genital, el ovario, la hipófisis anterior o en el hipotálamo
y el sistema nervioso central.

En la práctica diaria de la ginecología existen pocos problemas que representen un reto tan grande al clínico como el de la amenorrea. El médico debe examinar una serie de enfermedades que en muchos casos afectan a sistemas y órganos que no son frecuentes en el día a día del ginecólogo y que en ocasiones pueden implicar riesgos importantes de morbimortalidad para el sujeto afectado.

El objetivo de esta revisión es proporcionar unas pautas simples, entre las que se incluyen el diagnóstico y el tratamiento de este problema. A partir de esta primera base, y una vez orientado el caso, se pueden solicitar pruebas más detalladas que confirmen el diagnóstico y decidir la consulta con otros especialistas (psiquiatra, cirujano, neurólogo, endocrinólogo, etc.) que también pueden ser partícipes. Como se verá, en la mayoría de los casos los problemas pueden orientarse de una manera relativamente simple y ser tratados sin dificultad por el ginecólogo de cabecera.

Entendemos por amenorrea la situación en la que falta la menstruación a los 14 años con retraso del crecimiento puberal o de desarrollo de los caracteres sexuales secundarios o bien cuando tal sucede a los 16 años, con independencia del desarrollo y de la aparición de las características sexuales. Igualmente, cuando en una mujer que ya ha menstruado se produce la falta de menstruación durante un período equivalente a por lo menos tres intervalos del ciclo anterior, o 6 meses de falta del ciclo.

Sin embargo, debemos considerar que la aceptación estricta de estos criterios puede derivar en un tratamiento inadecuado de casos individuales. No hay razón para retrasar la evaluación de un paciente en el que sospechemos síndromes de Turner o de Morris. Además, cualquier paciente, con independencia de su edad, merece nuestra atención puesto que su ansiedad ya es de por sí un motivo de consulta. Finalmente, siempre se debe excluir la posibilidad de un embarazo.

Clásicamente se ha clasificado la amenorrea como primaria o secundaria según el momento de su aparición. Si bien este criterio es propio de las definiciones anteriores, la experiencia demuestra que la ubicación prematura de una paciente en estas categorías puede acabar en diagnósticos erróneos y en procedimientos innecesarios y costosos.

La fisiología del ciclo menstrual permite identificar varios compartimientos bien definidos de cuyo funcionamiento adecuado depende la menstruación regular. Así, evaluaremos la amenorrea según el trastorno se sitúe en (fig. 1) el aparato genital (primer compartimiento), en el ovario (segundo compartimiento), en la hipófisis anterior (tercer compartimiento) o en el hipotálamo y sistema nervioso central (cuarto compartimiento).

Fig. 1. Mecanismos de regulación del ciclo menstrual.

Evaluación de la amenorrea

El inicio de todo estudio se fundamenta en la anamnesis y el examen físico, por los que ya se puede detectar signos de trastornos psicológicos, historia familiar de anomalías genéticas, problemas físicos, estado nutricional, y crecimiento y desarrollo anormales, entre otros. A continuación, se estudia a la paciente desde un punto de vista terapéutico y de laboratorio, según unas pautas de decisión que desarrollamos (fig. 2).

Fig. 2. Algoritmo diagnóstico de la amenorrea. TSH: hormona tirotropa; PRL: prolactina; RMN: resonancia magnética nuclear; TAC: tomografía axial computarizada; LH: hormona luteoestimulante; FSH: hormona foliculostimulante.

Tras descartar el embarazo, el paso inicial consiste en la determinación de los valores de hormona tirotropa (TSH) y prolactina (PRL), y la realización de un test de gestágenos.

Si bien las pacientes con amenorrea e hipotiroidismo en las que éste no se manifiesta clínicamente son poco frecuentes, la determinación de TSH está justificada porque el tratamiento del hipotiroidismo es sencillo y produce una rápida vuelta de los ciclos ovulatorios y la desaparición de la galactorrea.

La acción mantenida de hormonas de origen hipotalámico, como la hormona liberadora de tirotropina (TRH) en los casos de hipotiroidismo primario y de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) en los casos de fallo ovárico prematuro, puede provocar el crecimiento de la hipófisis, y puede observarse en los estudios por imagen la existencia de un tumor o seudotumor hipofisario, que con el tratamiento apropiado puede llegar a desaparecer y observarse nuevamente una hipófisis de tamaño normal.

El objetivo del test de gestágenos es evaluar el valor de estrógenos y la integridad del tracto genital de salida. Consiste en la administración oral de progesterona micronizada (300 mg) o de acetato de medroxiprogesterona en administración oral, 10 mg diarios durante 5 días.

En los 2-7 días posteriores al tratamiento con gestágenos puede suceder que la paciente sangre o no. En caso positivo, se confirma la presencia de un tracto de salida funcional y de un endometrio reactivo preparado por los estrógenos de la propia paciente. Con esta demostración de la presencia de estrógenos, se establece la función mínima del ovario, de la hipófisis y del sistema nervioso central (SNC).

Cuando no se observa galactorrea y los valores séricos de prolactina son normales (inferiores a 20 ng/ml), no es necesario el estudio por imagen para descartar un tumor hipofisario si la mujer sangra en respuesta a la deprivación. En cambio, si los valores de prolactina son elevados, es imprescindible la evaluación de la hipófisis mediante estudios por imágenes.

Cuando el tratamiento con un gestágeno no produce un sangrado por deprivación, el tracto genital de salida no se encuentra íntegro o bien el endometrio no es funcional y no tiene lugar la proliferación endometrial inducida por estrógenos, en este caso se administra por vía oral un tratamiento estroprogestagénico combinado y secuencial (tratamiento hormonal sustitutivo [THS], anticonceptivos orales [ACO]) para estimular la proliferación endometrial y el sangrado por deprivación tendrá lugar siempre y cuando exista un útero funcionalmente normal y el tracto genital de salida esté abierto. Frente a un test negativo es prudente repetir el tratamiento con estrógenos para confirmar el resultado.

En este punto, la paciente amenorreica puede sangrar o no. Si no lo hace, se puede establecer el diagnóstico de un fallo en el primer compartimiento (endometrio, tracto genital de salida). Si lo hace, se puede suponer que el primer compartimiento funciona correctamente con una estimulación con estrógenos apropiada.

Desde un punto de vista práctico, cuando el examen de la pelvis demuestra genitales externos e internos normales, y cuando no existen antecedentes de infección ni de traumatismo (como legrado), es muy poco probable que haya un defecto en el tracto de salida.

El siguiente nivel diagnóstico permite determinar si la falta de estrógenos se debe a un fallo en el folículo (segundo compartimiento) o en el eje SNC-hipotálamo-hipófisis (tercer y cuarto compartimientos). La determinación del valor de gonadotropinas en estos casos nos permite clasificar las amenorreas con déficit estrogénico en hipogonadismos híper, hipo y normogonadotropos.

Hipogonadismos hipergonadotropos

Las concentraciones elevadas de gonadotropinas pueden tener graves implicaciones clínicas; por tanto, conviene repetir las determinaciones, para asegurar que no se trata de un estado transitorio. La probabilidad de asociación entre valores de gonadotropinas muy elevados y ausencia/atresia de folículos ováricos es muy elevada, pero no es segura al 100%. Existen situaciones poco frecuentes en las que, a pesar de existir valores elevados de gonadotropinas, los ovarios contienen folículos. Entre ellas se hallan los tumores productores de gonadotropinas, el déficit aislado de una gonadotropina, los adenomas hipofisarios secretores de gonadotropinas, la perimenopausia, el síndrome del ovario resistente, el fallo ovárico prematuro secundario a una enfermedad autoinmune, la galactosemia y el déficit de 17-hidroxilasa (P450c17).

Debe determinarse el cariotipo en todas las pacientes menores de 30 años con fallo ovárico e hipogonadismo hipergonadotropo. El mosaicismo con un cromosoma Y requiere la excisión de las gónadas, pues la presencia de componente testicular en la gónada conlleva un riesgo significativo de formación de un tumor maligno (gonadoblastomas, disgerminomas, tumores del saco vitelino y coriocarcinoma). Se debe tener en consideración el hecho de que casi el 30% de las pacientes con un cromosoma Y no desarrollan signos de virilización. Después de los 30 años conviene considerar la amenorrea con valores elevados de gonadotropinas como menopausia precoz.

El fallo ovárico precoz puede deberse a deleciones del cromosoma X. Debe considerarse que si bien el diagnóstico no es esencial para el tratamiento, estas anomalías se asocian con infertilidad por fallo ovárico precoz y esta información puede influir sobre las decisiones de planificación familiar del resto de los miembros familiares.

Hipogonadismos normogonadotropos

Una paradoja frecuente es el hecho de detectar en pacientes hipoestrogénicas (resultado negativo en el test de gestágenos) valores normales de FSH y LH. Si los valores de estas hormonas fueran normales, el crecimiento folicular se debería mantener y, por tanto, los valores de estrógenos deberían ser suficientes para inducir una respuesta de sangrado a la deprivación gestagénica. La respuesta está en la heterogeneidad de las hormonas glucoproteicas.

Las moléculas de gonadotropinas producidas por estas pacientes amenorreicas contienen mayores cantidades de ácido siálico en la porción de carbohidratos. Por ello, estas moléculas están cualitativamente alteradas y son biológicamente inactivas. Otra posibilidad más infrecuente es un trastorno hereditario de la síntesis de gonadotropinas que genera hormonas inmunológicamente activas, pero biológicamente inactivas.

Hipogonadismos hipogonadotropos

En mujeres con amenorrea hipoestrogénica con los valores de gonadotropinas bajos o normales es necesario determinar el origen, para distinguir entre una etiología hipofisaria o SNC-hipotalámica de la amenorrea; para ello contamos con estudios por imagen de la silla turca.

El procedimiento diagnóstico de elección es la resonancia magnética nuclear (RMN) con contraste o la tomografía axial computarizada (TAC) con cortes finos y contraste endovenoso.

La alta incidencia de adenomas hipofisarios en mujeres con amenorrea ha estimulado la búsqueda de un método diagnóstico fiable. Las pruebas de laboratorio no han demostrado su utilidad para distinguir trastornos hipotalámicos de hipofisarios. Estos tests incluyen la estimulación con GnRH o con TRH y otras pruebas para modificar la prolactina, la hormona de crecimiento y la secreción de hormona adrenocorticotropa (ACTH). La respuesta inhibitoria de la PRL tras la estimulación con TRH es la más frecuente, pero algunos pacientes con tumores responden normalmente. La variación en las respuestas a todas estas pruebas es la norma.

A las pacientes con amenorrea y sin galactorrea cuyo estudio por imagen es normal se clasifican como amenorrea hipotalámica. La etiopatogenia es la supresión de la secreción pulsátil de GnRH por debajo de un rango crítico. El diagnóstico se establece por exclusión al no poder evaluar el hipotálamo para confirmar el diagnóstico.

Trastornos compartimentales específicos

Una vez localizado anatómicamente el compartimiento afectado, el médico puede iniciar los pasos necesarios para definir el trastorno específico que provoca la amenorrea. En la tabla 1 se detalla por compartimientos la frecuencia de los trastornos más comunes que son causa de amenorrea.

Primer compartimiento: trastornos del aparato genital femenino

Síndrome de Asherman

La amenorrea en este caso es fruto de la destrucción del endometrio. Esta situación generalmente es consecuencia de un legrado posparto excesivo que provoca la creación de múltiples sinequias intrauterinas. En la histerografía se observa un patrón típico, pero el diagnóstico por histeroscopia es el más exacto ya que permite detectar adherencias mínimas que no son visibles en la histerografía. Estas sinequias pueden obstruir total o parcialmente la cavidad endometrial, el orificio cervical interno o el canal cervical. El síndrome de Asherman puede aparecer tras cualquier tipo de cirugía uterina, incluidas la cesárea, la miomectomía y la metroplastia. La histeroscopia con lisis directa de las adhesiones produce mejores resultados que el legrado. Después de la cirugía, se debe utilizar un método (DIU, foley pediátrica intrauterina) para impedir que la cavidad vuelva a sinequiarse. Debe iniciarse antes de la operación un tratamiento antibiótico de amplio espectro, que se continuará por 10 días. Además, se tratará a la paciente durante dos meses con altas dosis de estrógenos. En algunos casos puede ser necesario realizar procedimientos repetidos para recuperar el ciclo.

Anomalías müllerianas

En casos de amenorrea primaria, se debe comprobar la integridad de los conductos müllerianos. Por medio de la exploración se puede descartar la presencia de un himen imperforado, la obliteración del orificio vaginal y la falta de continuidad de la vagina (fig. 4). Es posible que cérvix o útero estén ausentes y que el útero esté presente pero no la cavidad, o incluso que exista cavidad pero no endometrio. El problema clínico de la amenorrea por obstrucción es la aparición de un hematocolpos, hematometra o hemoperitoneo. En todos los casos, se debe intentar drenar desde la parte inferior.

Fig. 4. Agenesia de vagina en paciente con síndrome de Rokitansky.

La RMN nos permitirá determinar con precisión la anomalía anatómica y su extensión. Un correcto diagnóstico previo nos permitirá la planificación de la cirugía más adecuada.

Resistencia a los andrógenos (feminización testicular)

Ante una vagina ciega y ausencia uterina debe realizarse el diagnóstico diferencial con el síndrome de Morris o de resistencia a los andrógenos o feminización testicular. Debe sospecharse cuando la paciente presenta una amenorrea primaria, carece de genitales internos y de vello corporal y de niña presentó hernias inguinales (por falta de descenso testicular) (fig. 5). Este síndrome se caracteriza por fenotipo femenino normal, cariotipo masculino normal, y valores masculinos normales o ligeramente elevados de testosterona y elevados de LH.

Fig. 5. Ausencia de vello púbico en paciente afectada del síndrome de Morris o feminización testicular.

Segundo compartimiento: trastornos ováricos

En el 30-40% de los casos de amenorrea primaria debidos a problemas en el desarrollo de las gónadas se observan unas cintillas anormales: son las disgenesias gonadales. Estas pacientes pueden agruparse de acuerdo con los siguientes cariotipos: 45,X (50%), mosaicos (25%) o 46,XX (25%). Las disgenesias gonadales también pueden cursar con amenorrea secundaria. Los cariotipos más frecuentes en este caso son el 46,XX (el más frecuente), los mosaicos (45,X/46,XX) y las deleciones en los brazos cortos y largos de X. Con menos frecuencia es posible hallar 47,XXX y pacientes con síndrome de Turner.

Los dos cromosomas X deben estar presentes en los oocitos para que no tenga lugar la atresia folicular acelerada. El hallazgo de un cariotipo normal en pacientes con fallo ovárico probablemente implica alteraciones genéticas específicas para explicar la pérdida de actividad.

Síndrome de Turner

El síndrome de Turner es un trastorno genético caracterizado por baja talla, pterigium colli, tórax en coraza y mayor angulación en el codo, que cursa con un hipogonadismo hipergonadotropo. Estas pacientes se presentan con amenorrea primaria pues a falta de folículos ováricos no se producen esteroides sexuales en la pubertad. En las pacientes con síndrome de Turner se deben descartar trastornos autoinmunes (hipotiroidismo), anomalías cardiovasculares y renales. Se debe determinar el cariotipo de todas las pacientes con fenotipo de síndrome de Turner y gonadotropinas elevadas para confirmar la presencia de una única línea celular de un solo cromosoma X, propia del síndrome puro, pues el 40% de los sujetos con supuesto síndrome de Turner son en realidad mosaicos o padecen aberraciones estructurales en los cromosomas X o Y.

Mosaicismo

Descartar el mosaicismo es importante pues la presencia de un cromosoma Y o fragmentos del mismo implica la extirpación de las gónadas, pues el componente testicular dentro de la gónada predispone a la formación de tumores y a la virilización. Por tanto, también en adultos aparentemente normales con gonadotropinas elevadas se debe determinar el cariotipo para detectar un cromosoma Y silencioso y realizar la gonadectomía preventiva. Cuando el análisis citogenético estándar es dudoso, se debe continuar el análisis con sondas de ADN específicas para X e Y.

El impacto del mosaicismo, incluso sin una línea que contenga Y, es importante. Con un componente XX (XX/XO) es posible hallar tejido ovárico funcional dentro de la gónada tal que puede producir cierto grado de desarrollo femenino y, en ocasiones, hasta menstruaciones y reproducción, si bien la menopausia suele ser precoz, por aceleración de la atresia folicular.

Disgenesia gonadal XY

También llamada síndrome de Swyer, se trata de pacientes con fenotipo femenino normal con sistema mülleriano palpable, valores de testosterona femeninos normales pero con cariotipo XY (fig. 6). La transformación tumoral de las cintillas gonadales puede ocurrir

en cualquier edad, y se deben extirpar al producirse el diagnóstico.

Fig. 6. Cariotipo normal 46 XY en paciente con síndrome de Swyer.

Síndrome de ovario resistente

Estos casos de hipogonadismo cursan con valores de gonadotropinas elevados a pesar de la presencia de folículos ováricos. La biopsia del ovario es el único medio diagnóstico, si bien su utilidad es más que discutible. El estudio histológico demuestra la existencia de folículos y la ausencia de infiltraciones linfocíticas, observadas en las enfermedades autoinmunes. El embarazo, si no imposible, es poco probable por lo que a estas pacientes debe proponérseles la donación de oocitos.

Fallo ovárico precoz

El fallo ovárico precoz es una entidad bastante común. Aproximadamente el 1% de las mujeres presentará un fallo ovárico antes de los 40 años y en mujeres con amenorrea primaria la prevalencia oscila entre el 10 y el 28%. En la mayoría de los casos, la etiología no se conoce, si bien probablemente se trate de un trastorno genético, con desaparición acelerada de folículos. En estos casos no es raro detectar anomalías en los cromosomas sexuales. Además, el fallo ovárico puede ser secundario a un proceso autoinmune, infeccioso o a irradiación o quimioterapia.

Aproximadamente entre un 10 y un 20% de los casos con cariotipos normales presentan recuperación espontánea de la función menstrual, por lo que no podemos asegurar que estas mujeres permanezcan estériles para siempre. La biopsia ovárica no está indicada y una investigación mínima (estudio inmunitario y evaluación de la actividad ovaricohipofisaria) es lo conveniente. Como en otros casos de amenorrea hipoestrogénica, está indicado el tratamiento hormonal. Sin embargo, por la posibilidad de ovulaciones espontáneas, los anticonceptivos orales son de elección si no se desea un embarazo. Frente al deseo de embarazo debe sugerirse, como mejor opción, la donación de oocitos.

Tercer compartimiento: trastornos en la hipófisis anterior

Los dos tumores hipofisarios más comunes son los adenomas secretores de prolactina y los tumores clínicamente no funcionales. En ocasiones la sospecha de un tumor hipofisario surge por los signos de acromegalia causados por la secreción anómala de hGH, o enfermedad de Cushing por exceso de ACTH. La amenorrea y/o la galactorrea pueden preceder a la eventual manifestación clínica de uno de estos tumores. Como la presentación inicial de la acromegalia puede evidenciar valores elevados de prolactina y amenorrea, se deben determinar las concentraciones de factor de crecimiento similar a la insulina tipo I (IGF-I) circulantes en todos los pacientes con un macroadenoma (> 10 mm de diámetro).

La mayoría de los adenomas no funcionales segregan FSH (subunidad alfa) y los pacientes suelen presentarse con síntomas secundarios al efecto masa. En los adenomas hipofisarios no se produce la regulación negativa de la secreción de gonadotropinas en respuesta al tratamiento con un agonista de GnRH a diferencia de lo que sucede en las hipófisis normales. En la mayoría de estos casos la amenorrea tiene lugar por la compresión del tallo hipofisario por el tumor y freno al envío de GnRH. Por ello, puede observarse un aumento de la prolactina en estas pacientes.

La hipofisitis linfocítica es una infiltración autoinmune que puede remedar un tumor hipofisario, y que con frecuencia ocurre en el embarazo o en los 6 meses posteriores al parto.

Adenomas hipofisarios secretores de prolactina

El tratamiento de elección de los prolactinomas (macro y micro) son los agonistas dopaminérgicos, con las dosis más bajas posibles. Los valores de prolactina pueden servir de marcadores. Suspender el tratamiento suele producir de nuevo el crecimiento tumoral por lo que la administración debe mantenerse durante largos períodos. Si hay respuesta al tratamiento es aconsejable repetir la RMN tras un año de tratamiento para evaluar el tamaño del tumor. La cirugía transesfenoidal está indicada cuando después del tratamiento farmacológico de un macroadenoma persisten la extensión supraselar o los trastornos visuales; igualmente debe considerarse para reducir masa en tumores de gran tamaño antes de iniciar el tratamiento médico a largo plazo. Raramente se indicará en los microadenomas, salvo expresa petición de la paciente bien informada. Los valores de prolactina suelen aumentar al interrumpirse el tratamiento dopaminérgico, si bien la mayoría de tumores no vuelven a crecer. Aproximadamente el 10% de los macroadenomas no se reducen con los agonistas de la dopamina, a pesar de la normalización de los valores de prolactina; estos casos son compatibles con tumores no funcionales que interrumpen el flujo de dopamina por compresión del tallo y entonces está indicada la cirugía. El tratamiento de los microadenomas se dirige a resolver la sintomatología: amenorrea, galactorrea y trastornos de la libido. Cuando se requiere de anticoncepción están indicados los anticonceptivos hormonales orales a bajas dosis pues no inducen el crecimiento tumoral.

El síndrome de silla turca vacía

En el síndrome de la silla turca vacía el diafragma selar está incompleto, lo que permite la extensión del espacio subaracnoideo hacia la fosa hipofisaria. El suelo selar puede estar desmineralizado por presión del líquido cefalorraquídeo y la hipófisis se observa reducida de tamaño y aplanada. En el 5% de las autopsias se demuestra una silla vacía, y el 85% de los casos son mujeres. La RMN en el estudio de la hiperprolactinemia ha demostrado una incidencia de silla turca vacía en el 4-16% de las pacientes que se presentan con amenorrea-galactorrea (fig. 7). En algunos casos la silla vacía se pudo originar por un infarto del tumor. La silla turca vacía no evoluciona a insuficiencia hipofisaria. Debido a la posibilidad de que coexista un adenoma, estas pacientes deben someterse a controles anuales para detectar, si fuera el caso, el crecimiento del tumor.

Fig. 7. Imagen de RM donde se observa la ausencia de la hipófisis en un síndrome de la silla turca vacía.

Síndrome de Sheehan

El síndrome de Sheehan es secundario a una hemorragia posparto que conduce al infarto y necrosis hipofisarios. Los síntomas de fallo hipofisario aparecen en el posparto inmediato, incluyendo la agalactia y la pérdida de vello en áreas sexuales. Los déficit de hGH y gonadotropinas son los más comunes; pero también puede cursar con déficit de ACTH y de TSH. Los déficit de ADH son muy extraños.

Cuarto compartimiento: trastornos del sistema nervioso central

Amenorrea hipotalámica

Las pacientes con amenorrea hipotalámica, la amenorrea hipogonadotropea más común, tienen un trastorno en la secreción pulsátil de GnRH. El diagnóstico es por exclusión de lesiones hipofisarias y suele asociarse a situaciones estresantes. En muchas mujeres la amenorrea hipotalámica se presenta asociada con trastornos alimentarios y con la práctica deportiva; aun así se deben descartar otros diagnósticos antes de iniciar un tratamiento sustitutivo o intentar una inducción de la ovulación.

Esta amenorrea se caracteriza por valores de normales o bajos de gonadotropinas, valores normales de prolactina, imagen normal de la silla turca y test de gestágenos negativo. A largo plazo, el 72% de los casos

de amenorrea hipotalámica por estrés o pérdida de peso se resuelve de forma espontánea. En este último caso, la recuperación de la función menstrual se asocia con la normalización del peso.

Las pacientes con amenorrea hipotalámica presentan un descenso en la frecuencia de los pulsos de GnRH por exceso de dopamina que puede deberse tanto al aumento de los opioides como de la dopamina endógenos.

Pérdida de peso, anorexia y bulimia

Anorexia nerviosa. Es una conducta anómala relacionada con la incapacidad de enfrentar el inicio de la sexualidad adulta. Tanto la anorexia nerviosa como la bulimia se caracterizan por un temor patológico a la gordura.

La obesidad puede cursar con amenorrea, pero en estos casos normalmente se debe a anovulación y no es hipogonadotropa, a menos que la paciente también presente un trastorno emocional. Por contra, la pérdida súbita de peso puede producir una amenorrea hipogonadotropa.

Clínicamente, puede cursar desde un período limitado de amenorrea asociada con una dieta estricta hasta una enfermedad grave con deterioro potencialmente mortal (la tasa de mortalidad asociada con esta entidad alcanza hasta un 15%). Es frecuente que el ginecólogo sea el primero en reconocer la anorexia nerviosa en una paciente que consulta por amenorrea.

El cuadro clínico suele aparecer tras una dieta para controlar el peso. Un ejercicio físico excesivo, incluyendo un gran número de actividades extraescolares, puede ser el signo inicial de la anorexia. Estas pacientes son competitivas y su rendimiento escolar suele ser superior a la media. Son frecuentes el retraso del desarrollo psicosexual y una iniciación sexual tardía.

Además de la amenorrea, los signos más comunes son el estreñimiento marcado, la hipotensión, hipotermia, sequedad de piel, vello suave en espalda y glúteos, bradicardia y edema. El abuso de diuréticos y laxantes puede provocar hipopotasemia. La hipercarotenemia, también frecuente, no siempre se asocia con la ingestión de grandes cantidades de vegetales, lo que sugiere un defecto en la utilización de vitamina A y puede considerarse un marcador metabólico.

Bulimia. Es un síndrome que se caracteriza por la ingestión compulsiva de gran cantidad de alimentos seguida de vómitos autoinducidos. La bulimia se observa en aproximadamente la mitad de los pacientes con anorexia nerviosa.

Los casos graves de anorexia nerviosa son tratados con mayor frecuencia por los psiquiatras. Sin embargo, las anoréxicas que están en el límite por lo general acuden al ginecólogo, al pediatra o al médico de la familia y se presentan como adolescentes con bajo peso, amenorrea e hiperactividad (buenas notas en los estudios y gran cantidad de actividades extraescolares). La amenorrea puede ser previa, coincidente o posterior a la pérdida de peso.

Las alteraciones del apetito, la sed, la temperatura, el sueño, el equilibrio autonómico y secreción endocrina asociadas a la anorexia son fruto de la disfunción de mecanismos regulados por el hipotálamo. El laboratorio cursa con valores de FSH y LH bajos, de cortisol elevados, prolactina normales, TSH y tiroxina (T4) normales, pero de 3,5,3'-triiodotironina bajo. Gran parte de los síntomas (estreñimiento, intolerancia al frío, bradicardia, hipotensión, sequedad de piel e hipercarotenemia) se pueden explicar por este hipotiroidismo relativo. Con el aumento de peso, todos los cambios metabólicos se corrigen y se normaliza el metabolismo. Si bien la secreción de gonadotropinas se puede recuperar con el aumento de peso, el 30% de las pacientes permanece amenorreico.

El origen central de esta amenorrea se sustenta en la demostración de la recuperación de la respuesta a la GnRH tras conseguir un peso aproximadamente un 15% más bajo que el ideal, y además esta recuperación de la respuesta ocurre antes de la reanudación de la menstruación. En las pacientes con anorexia nerviosa persisten los valores de gonadotropinas bajos. Con el aumento de peso, aparece la secreción episódica de LH asociada al sueño y con la recuperación total, el patrón de 24 h de picos fluctuantes. Esta serie de cambios relacionada con el aumento y la pérdida de peso se explica por el incremento y el descenso de la secreción pulsátil de GnRH. El neuropéptido Y puede ser el punto de unión entre el control de la ingestión y la secreción de GnRH. El neuropéptido Y se sintetiza en el núcleo arcuato del hipotálamo. Este péptido estimula el comportamiento alimentario e inhibe la secreción de gonadotropinas. Los valores de neuropéptido Y aumentan en respuesta al ayuno y se encuentran elevados en el líquido cefalorraquídeo de las pacientes anoréxicas.

Una explicación detallada de la relación entre la amenorrea y el bajo peso corporal es suficiente en algunas pacientes para retornar al peso y a la función menstrual normales. Si el progreso es lento, se debe iniciar tratamiento hormonal de sustitución. En adultos de menos de 50 kg, si persiste la pérdida de peso es recomendable la consulta con el psiquiatra.

La falta de un tratamiento rápido y eficaz obliga al médico a esforzarse para lograr un diagnóstico temprano del cuadro, para que la intervención psicológica llegue antes de que la gravedad del síndrome progrese, de ahí que los ginecólogos deban controlar el peso y la dieta de las jóvenes amenorreicas. La administración de bloqueadores de la recaptación de serotonina se reserva para pacientes con depresión clínica, lo que es bastante frecuente.

Ejercicio físico y amenorrea

El patrón de supresión hipotalámica y amenorrea es frecuente en las atletas, así como en las mujeres que realizan cualquier tipo de actividad que implica esfuerzo físico exagerado. Casi un tercio de las corredoras que conservan el ciclo tienen fases lúteas cortas o son anovuladoras. Cuando se inicia el entrenamiento antes de la aparición de la menarquia, ésta puede tardar en aparecer hasta 3 años y la posterior incidencia de trastornos del ciclo es superior. Se han propuesto diversas explicaciones posibles, como el valor crítico de grasa corporal y el efecto del propio estrés. Las atletas que pesan menos de 55 kg y pierden más de 5 kg al entrenarse son las que presentarán amenorrea con mayor frecuencia.

El inicio y la regularidad de la función menstrual requieren que el peso se mantenga sobre el nivel crítico y, por tanto, también la grasa corporal debe superar los valores críticos. En el control de estas pacientes es útil el normograma de Frisch, que se basa en el cálculo de la cantidad total de agua en el cuerpo como un porcentaje del peso corporal. Esto se relaciona con el porcentaje de grasa corporal: el percentil 10 a los 13 equivale a un 17% de grasa corporal (cantidad mínima necesaria para la menarquia) y el percentil 10 a los 16 años equivale a aproximadamente un 22% de grasa corporal (mínimo necesario para mantener la menstruación). Una pérdida de peso que oscile entre el 10 y el 15% del peso normal para la talla representa una pérdida de aproximadamente un tercio de la grasa corporal, lo que implica situarse por debajo del 22%, con lo que aparecen trastornos menstruales.

Defectos genéticos hereditarios

Los defectos genéticos que cursan con hipogonadismo hipogonadotropo son poco frecuentes. El déficit de secreción de la GnRH se observa en el síndrome de Kallmann y en la hipoplasia suprarrenal. Se ha descrito una mutación en la subunidad beta de LH y una mutación en la subunidad beta de FSH en casos de mujeres con amenorrea primaria pero no de la subunidad alfa de la FSH. La alteración de los genes de la subunidad beta se traduce en inactividad inmunorreactiva o biológica de la misma. En caso de deseo gestacional, el tratamiento de elección son las gonadotropinas exógenas.

Síndrome de Kallmann. Este síndrome de hipogonadismo hipogonadotropo congénito por secreción deficiente de GnRH se asocia con anosmia o hiposmia y amenorrea. Es una entidad muy poco frecuente en las mujeres. Esta enfermedad se ha denominado de diversas maneras según el autor al que se atribuya la descripción original de este síndrome (Maestre de San Juan, De Morsier, Kallmann). En las mujeres, el trastorno se caracteriza por amenorrea primaria, falta de desarrollo sexual, valores bajos de gonadotropinas, cariotipo femenino normal y anosmia. No es extraño que las pacientes no perciban el defecto olfativo. Los ovarios conservan la capacidad de respuesta a las gonadotropinas, y es posible inducir la ovulación con gonadotropinas exógenas. El síndrome de Kallmann se relaciona con un defecto anatómico específico (fig. 3). La RMN y las necropsias demuestran la hipoplasia o la ausencia de surco y bulbo olfatorio en el encéfalo anterior. Este defecto es fruto de la falta de migración de los axones olfatorios y las neuronas productoras de GnRH desde la placoda olfatoria de la nariz. Las células que producen GnRH se originan en la región olfatoria y luego migran, durante la embriogénesis, a lo largo de las fibras del primer nervio craneano que conecta la nariz con el rinencéfalo.

Fig. 3. Imágenes de RM donde se observa la ausencia de los bulbos olfatorios y surcos en una paciente afectada de síndrome de Kallman.

Se conocen tres modos de transmisión hereditaria: ligada al cromosoma X, autosómica dominante y autosómica recesiva. El hecho de ser de cinco a siete veces más frecuente entre los varones sugiere que la transmisión ligada al cromosoma X es la más común. El síndrome de Kallmann cursa en ocasiones con otros trastornos causados por deleciones o traslocaciones de genes contiguos en el brazo corto distal del cromosoma X; así pueden observarse casos con baja talla o ictiosis y deficiencia de sulfatasas ligadas al cromosoma X. Las mutaciones ligadas al cromosoma X responsables de este síndrome comprometen a un solo gen (KAL) en el brazo corto del cromosoma X (Xp22.3) que codifica una proteína responsable de las funciones necesarias para la migración neuronal, la anosmina 1. El síndrome de Kallmann con anosmia y amenorrea ligado a mutaciones del cromosoma X se produce porque este complejo nervioso no penetra en el rinencéfalo, lo que impide la correcta migración de las neuronas productoras de GnRH. Pueden presentarse también otras anomalías de cariz neurológico, como movimientos especulares, deficiencias auditivas o ataxia cerebelar. Las mujeres que sufren este síndrome también pueden presentar anomalías renales y óseas, hipoacusia, discromatopsia y paladar o labio hendido, situaciones que apuntan la expresión del gen en otros tejidos.

Hipoplasia suprarrenal. La hipoplasia suprarrenal es un trastorno hereditario ligado al cromosoma X que cursa con insuficiencia suprarrenal y, en los supervivientes, hipogonadismo hipogonadotropo. Esta entidad tiene lugar por mutaciones del gen DAX-1, que codifica una proteína estructuralmente similar a los receptores para los que no se han identificado ligandos. En estos casos raros, se observa tanto una secreción deficiente de GnRH como una respuesta deficitaria a esta hormona.

Tratamiento hormonal

En las pacientes con amenorrea hipoestrogénica que no son candidatas a la inducción de la ovulación está indicado el tratamiento hormonal de sustitución. Esto incluye a las pacientes diagnosticadas de fallo ovárico, amenorreas hipotalámicas y menopausias quirúrgicas por ooforectomía bilateral en edad fértil.

Entre los motivos para indicar un tratamiento de reemplazo hormonal, uno de los más fundamentados es la relación existente entre el fallo ovárico precoz y la enfermedad cardiovascular. En este punto debe considerarse el hecho que las atletas y, en general, las practicantes de ejercicio físico presentan unos valores de colesterol de alta densidad superior a la media y que tiene acción cardioprotectora. Otro de los motivos es la prevención de la osteoporosis. La densidad mineral ósea de la mujeres depende, por una parte, del pico de masa ósea alcanzado al final de la adolescencia y, por otra, del mantenimiento de los valores de esteroides sexuales durante los años fértiles siguientes. La obtención de una mineralización ósea óptima en los primeros años de vida es clave, pues el riesgo de fracturas por osteoporosis depende de la masa ósea en el momento de la menopausia y de la tasa de pérdida de masa ósea tras ésta. Casi toda la masa ósea se acumula en los años posteriores a la menarquia y principalmente alrededor de los 18 años al fin de la adolescencia. Debe tenerse bien presente que ni el ejercicio físico más intenso llegará a compensar los efectos del hipoestrogenismo mantenido sobre los huesos.

Las mediciones regulares de densidad mineral ósea están indicadas para evaluar la eficacia del tratamiento hormonal y comprobar los cambios dietéticos y en los hábitos de vida.

En los casos de pacientes con amenorrea hipoestrogénica que se niegan a recibir tratamiento de reemplazo hormonal, debe recomendarse un suplemento de calcio a dosis de 1.000-1.500 mg/día. Cuando se combina con ejercicio físico, las dosis de calcio son más efectivas que el ejercicio o el calcio por separado. También debe sugerirse a las pacientes que reciben tratamiento hormonal de reemplazo que mantengan una ingestión adecuada de calcio y vitamina D.

Es importante informar a las pacientes que presentan amenorrea hipotalámica funcional que el tratamiento hormonal no evita embarazos no deseados, pues puede recuperarse inadvertidamente la función menstrual. Es conveniente tratar a las pacientes que desean planificación familiar con un anticonceptivo hormonal oral de bajas dosis, de modo que tanto se corrija la carencia estrogénica como se administre una anticoncepción eficaz. Es importante considerar esta opción en mujeres con fallo ovárico precoz porque la recuperación de la función ovárica puede pasar inadvertida. En casos en los que interese evitar la menstruación (p. ej., deportistas de elite) puede sugerirse la toma de anticonceptivos hormonales orales de modo continuado.